• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1991012251A1
    申请号:PCT/JP1991/000210
    申请日:1991-02-19
    公开日:1991-08-22
    发明作者:Nobuhiro Ohi；Toshio Kuroki；Masahisa Yamaguchi；Michitaka Akima；Takaki Koga；Kenshi Kamei
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤
    [0003] 技 '術 分 野
    [0004] 本発明は、 気管支拡張作用と ト π ンボキサ ン A 2 合成酵素胆 害作用の両方を併せもち、 抗喘息剤、 気管支拡張剤と して有用 な新規な縮合複素環化合物に関する。 また、 本発明はかかる縮 合複素環化合物を用いた抗喘息剤にも関する。
    [0005] 音 景 枝 術
    [0006] 気管支喘息は、 即時型喘息反応 （以下 I A R と略す〗 と遅発 型喘息反応 （以下 L A R と略す） 及び気道過敏症の亢進を伴う 疾患と して捉える こ とができ る （J. Allergy Clin. Immunol.54, 244-254, 1974及び Am. Rev. Respir.Dis. 112, 829-859, 1975 参 照） 。 このう ち、 I A Rは 刺激薬をはじめとする気管支拡張 剤により制御する こ とが可^であるのに対し、 L A Rは、 気道 の炎症によって生ずる反応と考えられており、 従来の気管支拡 張剤ではこの反応を制御する こ とは困難である （ Am.Kev.Resp- ir.Dis. 136, 740-751, 1987参照） 。
    [0007] 一方、 ト ロ ンボキサ ン （以下 T X と略す） Az はロ イ コ ト リ ェンゃ血小板活性化因子 （ P A F ) などとともに L A R及び気 道過敏性の発現に深く 関与している と考えられている。 (Pharmacol. Rev. 40, 49-84, 1988 及び Am.Rev.Respir.Dis. 127， 686-690, 1983 参照） さらに、 L A R及び気道過敏性の亢進は 丁 X合成酵素阻害剤により抑制される こ とが報告されている。 '( Am.Rev.Respir.Dis. 134, 258-261, 1986 ； ア レルギー， 35 (7) s 437-446, 1986, Thorax, 41, 955-959 , 1986 , J. sthma, 25.. 117-124, 1988 参照） 。
    [0008] 明 開 示 - 本発明者は、 I A Rと L A R及び亢進した気道過敏性を同一 薬剤で抑制する ことが可能な、 優れた抗喘息薬を探索すべく 、 鋭意研究を重ねた結果、 I A Rを抑制する気管支拡張剤として の作用と、 L A R及び亢進した気道過敏性を抑制する T X A2 合成酵素阻害剤としての作用の両方を併せもつ一般式 （ I ) て 示される化合物を合成し、 本発明に至った。 即ち、 本発明者ら によって、 一般式 〔 1 〗 で示される化合物が、 気管支拡張作用 と T XA2 合成酵素阻害作用の両方を供せもち、 抗喘息剤、 気 管支拡張剤として有用である ことが見いだされた。
    [0009] 本発明の化合物は一般式 ( I )
    [0010] 0
    [0011] へ.
    [0012] ゝ N— R:
    [0013] ! ( I )
    [0014] で表わされる 式中、 ： -A ί は、 0 または 1個の窒素原子および 0 または 】 個の硫黄原子を有する不飽和の 5 または 6員環であり、
    [0015] R,は水素原子、 ハロゲン、 カルボキシル基、 低級アルコキシ 力ルポニル基、 二 ト ロ基または低級アルコキシ基であり -、
    [0016] R 2 、 低級アルキル基、 シク ロへキ シル基、 ハロゲンで置換 されていてもよいべンジル基、 チェニルメ チル基、 置換基と L て低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の窒 素原子および 0 または 1 個の硫黄原子を有する不飽和の 5 ま は 6 員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハ口ゲ： · 低級 ァルコ キ シ基 · 低級チォアルキル基 · 低級ァ几 コ キ ：: 力 ；レ 二 ル基 · カルボキ シル基 · ト リ フルォ メ チル基を有していて よいフエ二ル基であり、
    [0017] は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級マルキ ニル 基、 ァ ラ ルキ ル基、 シク ロアルキノレ基、 シク ロ アルキル 、： 千 )1 基、 ァ シ ル基、 ァ シルメ チル基 . へ ンゼ ンスルホ二 η. ¾ .. 置挨 基上 して水酸基 ' 低級ァ Λ コ 千 シ基 · '、.コ . · · 7.
    [0018] 1ϋ ルホ ンァ ミ ド基 · 低級ァルコ ン' ノレホニル基 ' 力ル .十 ;···
    [0019] ¾ · 力 ルハ.モ イ ル基 ' フ タ ル イ ¾ ド基 ' テ ト ラ . ： i ル S · チォ フ ユ ノ キ シ基 ' チア ゾ リ ニルチオ基 ' ピ リ ミ ン ' 二ル -- ォ基を有 / もよい低級アルキル基または、 B め C μ— (CH
    [0020] 整数を .
    [0021] C 窒素原子 また , 、， '一' ™ Γ. W ^、ゾ ' ' -、■ , へ " , ί . ' -
    [0022] 、 、 ..
    [0023] ζ、 ^ 、- r , .,、 - よ 、 -、 などを例示する こ とができる -
    [0024] K,は、 水素原子、 ハ αゲン、 力ルポキシル基、 低級ァ Λ コ ン'カ ルボニル基、 二 ト ロ基また 低級アルコ キ シ基である c ロゲンと しては、 フ ソ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素を例示す 二 一 ができる e 低級アルコキ シカルボニル基と しては、 i キ ン' ルボニノ 、 ト キ シカ ルポ二ル、 ブ口ボキ シカル-ォ：ニル ^ 上 '―— 炭素数 1 〜 Gマ几 コ キ で置換されたカルホニル基を例千一
    [0025] - - 2 ί
    [0026] G と し は
    [0027] N N , N
    [0028] N一
    [0029] s
    [0030] Η
    [0031] ノ Ν
    [0032] ' ；— ：—— - ァ κ'
    [0033] ― -. 、、？ Γ などを例示する 二 とができ る； ま 、 置換フ ユ ニル基と し て：—:· メ チソ i_ 、 ェ チ ^ 、 I！ ー フ σ ピノレ 、 i プ G ピル 、 r! - ブキ . ： - 7"千ル , ベンチルなど C:>炭素数 i 〜 ； のァルキル基で置換 されたフユ二ル基 ； フ ッ素、 塩素.、 臭素、 ヨウ素などのハコゲ ンで置換されたマ エ ニル基 ： メ ト キ シ 、 ェ I- キ シ 、 ーコポキ - どの炭素数 1 〜 6 のアルコキ シ基て置換された / ュニ 基 ： 丄. ノ 手ルチォ .、 ニチルチォなとの炭素数 丄 〜 6 のァ ルキ Λル荃を .
    [0034] するチォア ルキ ル基で置換されたフニニ ル基 ； キ ン 'カ 十 二 、 ェ ト キ -ノカルホニル どの炭素数 ： 〜 ァ ；. コ . - を有するア ルコキ シ力ルボ二 ル基で置換されたフ ュ 二ル ¾ ； - ルホキ 'ノル基を有するフユ ニル基 ； および ト リ フルォ 、 ' +：; フ ユ ニ ルなどを例示する こ とができ る。
    [0035] R 3 ， 低級ァルキ ル基、 低級ア ルケニル基、 低級ァルヰ 二 ： 基.. ァ ラ ルキ ル基、 シ ク C ア ルキ ル基 , ； > ク ァ ルキ ル チル 基 マ シル基. マ シルメ チル基、 - ンゼ ン スルホ 二ル ¾. 置 £ 基と して水酸 £ · 低級アル コ キ シ基 ' ハ ゲン · ァ ：、. ノ基. ' ；- ルホ ンァ ミ ド基 ' 低級マ ル コ キ シ力 ルボニル基 · 力 ルボ - シ 1 基 ' 力ルバモイ ル基 ' フタルイ ミ ド基 ' テ ト ラゾリ ル基 ' チォ フエノ キシ基 - チアゾリ 二ルチオ基 ' ピリ ミ ジニルチオ基を有 していてもよい低級アルキル基または B— N 」 である。 低級アルキル基としては、 R2の項で例示したものなどを挙げる ことができる。 低級アルケニル基と しては、 ビュル、 ァリ ル、 1 —メ チルァ リル、 ブテュル、 ペンテュルなどの炭素数 2〜 6 のアルケニル基を挙げる こ とができる。 低級アルキニル基と し ては、 ェチュル、 プロバルギルなどの炭素数 2 〜 6 のアルキニ ル基を挙げるこ とができる。 ァラルキル基としては置換または 無置換のベンジルなどを挙げることができる。 シク 口アルキル 基としては、 シク ロプロ ビル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク ロへプチルなどの炭素数 3 〜 "/ のシク 口 アルキル基を挙げる ことができる。 シク ロアルキルメ チル基と しては、 シク ロペンチルメ チル、 シク ロへキ シルメ チル、 シク 口へプチルメ チルなどの炭素数 4 〜 8 のシク口アルキル基で置 換されたメ チル基が挙げられる。 ァ シル基としては、 ァセチル などのアルカノ ィ ル基ゃテノ ィ ル等が挙げられる。 ァ シルメ チ ル基としては、 これらのァシル基で置換されたメ チル基が挙げ られる。 また、 Bは、 一（CH2)n—， - (CHz) p-CH = CH- (CH2)<,-
    [0036] — (CH2)P— Cョ C— (CH2)q— , - - 又は
    [0037] CH3
    [0038] I
    [0039] -CHz— CH2 -CH2— CH— であり、 ここにおいて n は 2〜 8 の 整数を表し、 Pおよび q は 0〜 2 の整数を表す。 なお、 特公昭 5 4 - 2 0 3 1 9号および特公昭 5 4 - 2 6 i
    [0040] 6 6号には、 一般式 Π ) に属する 4 — ピ '' J ジ ノ フ ク ラ ジ ノ ン 系化合物が感光材料と して有用である こ とが記載されて ':、るが これらの化合物の抗喘息剤としての有用性については全 く 記載 がない。
    [0041] 一般式 （ I ) で示される化合物 、 例えば以下に示す方法に よ り得る 二 とができ る s
    [0042] ( A法）
    [0043] ϋ
    [0044] ノ
    [0045] し ^ Η —
    [0046] 一 R
    [0047] R ,
    [0048] ( n ) ( I ：)
    [0049] (式中、 A .、 R ,および K ま前記と同一のものを示す。 R ：；.、 低 一
    [0050] 級マ ル ル基、 低級ア ルケ ニル基、 低級ア ルキ ニ ル
    [0051] ル基、 シ ク マ ルキ ル基 . ク じ！ マ ル ÷ チ ル : — ― .'.
    [0052] £ マ ルメ 千ル基 . ' . ン ゼ ス ルホ ニル £ . 置換 _ — て 扱ア ルコ キ シ基、 ノ、、 口 ゲ ：. . 低級ア ル コ キ シ力 ル ；二ル '：: . < · フ ルォ コ メ チル基で置換された低級ア ルキ ル基であ . 1 ハ ロ ゲ ンてある。 ） すなわち、 式 （ Π ) で表される化合物を出 発原料と して、 これに塩基の存在下.、 不活性溶媒中て ： - て 表される化合物と反応させる こ とによっ ， 式 （ E ,' 一:？衷さ？： る本発明化合物を得る こ とができ る。 こ こ 用いら 塩基 - ては、 水素化ァルカ リ 、 炭酸ア ルカ リ . 水酸化ア ル ： ÷ " 上 が挙げられるか.、 好ま し く . 水素化ナ ト リ ウム 、 水素化力
    [0053] 5 o ゥ 、 炭酸力 ：.！ ゥ ム、 炭酸ナ ト ウ ムなどが挙げら る： 不活 性溶媒と しては、 反応に際し， 不活性であるならば特に制限 されな I-、が、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 チ ト ラ ヒ ド 口 つ ： 、 „.
    [0054] R
    [0055] ォキサ ンゃ 5ァセ i ンなどが好ま し く 用いられる。 反応温度 一
    [0056] 10てから還流温度で進行し -、 反応時間 0.5〜24時間上する， 出発物質と して用いた式 （ Π ) で表さ る化合物 . 常法に より 0 ―マ シル安息香酸またはそのエス子ル体と ヒ ドニ ：- ン ヒ 1:" - -ト とを低級ア ル コ ー 、 例えばエタ ノ ール で加熱還 す 二 と：こよ り得る こ とができ る：
    [0057] 0 ( B法 J
    [0058] 0 ' 0
    [0059] ' パ、 NH マ p ワ， ： - 、 一 B-？ ノ-. Ν ' . . . '
    [0060] ( Π
    [0061] 、 N― Γ·一 β :
    [0062] (式中、 、 F- , Κ，および R2は前記と同一のものを示す— Z よび Z 一であっても異 って てもよい力 、 " r, ンを示 _ R5 、 マ ミ ノ筌、 イ ミ タ'ゾリ ル基 マ々 ；; -ィ ド基 . チ ト ラ ゾ " ル基、 チォ： ニ ノ キ シ ¾：、 チマ ·..'· ：.! ニルチ 基、 ピ リ ミ ジニルチオ基を示す。 ) すなわち、 一般式 （ Π ' て 示さ る化合物を出発物質と して、 こ を塩基および不活性瑢 媒中て . 式 Ζ— Β - Z ' で表される化合物と反応させて式 （ Γ'— 表さ 1る化合物を得る。 次いで.、 式 （ IV ) て表される化 ^ を不活性溶媒中で式 RSH で表される化合物と反応させる こ と ：二 より式 ( ' で表される本発明化合物を得る こ とができ る： 二 こ で用いられる塩基と して 、 炭酸ァル力 'J 、 水酸化マル力 : などが挙げられるが、 好ま し く は、 炭酸力 リ ウ 、 炭酸 + ；· ' などか挙: f られる e 不活性溶媒と して 、 反 Itに際： 丁 ^ 厶マ - . 好ま ： σ て i , 2 る - 反 jl 24時間と
    [0063]
    [0064] ( VI ί ( 1 )
    [0065] (式中、 A , K' ,および R 2は前記と同一 ø bのを示 R 6はァ亡 チルォキ シ基またはァルコ キ シ ル ニル基で置換さ r:低 :: マ ルキ ル基を示す e R 7は水酸基またはカ ルボキ ノル莶で置換 れた置換低級ア ルキ ル基を示す。 ） すなわち、 式 ) て表：二 れる化合物の塩基による加水分解により、 式 （VI) で表される 本発明化合物を得る ことができる。 こ こで用いられる塩基と し ては、 水酸化アルカ リ 、 炭酸アルカ リ が挙げられるが、 好ま し く は.、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどが挙げられる。
    [0066] / 2
    [0067] 反応時間は 0 て〜還流温度で進行するが、 好ま し く は 20〜60て とする。 反^時間は、 0.5〜： 12時間とし、 好ま し く は 0.5〜 3 時間とする。
    [0068] ( D法）
    [0069] 1) ハロゲン化剤
    [0070] 2) RBNH2
    [0071] (VI)
    [0072] 0.
    [0073] (式中、 A、 i ,および R 2は前記と同一のものを示す 2。 R 7はカル
    [0074] -- N , - ボキシルで置換された置換低級アルキル基を示し、 R8 R低級ャ ルキル基を示し、 R 9は力ルバモ イ ル基で置換された低級マル - ル基を示す。 '； すなわち、 C法により得られた式 （V ; で表 -二 れる化合物をハロゲン化剤で酸ハライ ドに導いた後、 式 ReN!k で表される化合物と反応させる こ とにより、 式 （ 1) て表さお る本発明化合物を得る こ とができる。 ここで用いられる 口 · ン化剤と しては五塩化リ ン、 三塩化リ ン、 塩化チォニルまたは ォキ シ塩化リ ンが挙げられる。 反応温度は一 10'Cから還流温度 で進行し、 好ま し く は一 5 てから室温である。 反応時間 、 0. 〜24時間と し -. 好ま し ； は 3 〜 8時間とする。
    [0075] なお、 こ のア ミ ド化反応は上記酸ハロゲン化物法のみな らす 混合酸無水物法、 活性エステル法または活性ア ミ ド法によつ も可能である。 '
    [0076] ( E法）
    [0077]
    [0078] C K ) ( X )
    [0079] 2
    [0080] o
    [0081] (式中、 A、 β ,および R zは前 H記と同一のものを示す <· , r. は 置換のマ ミ ノ基で置換された置換低級アルキ ル基を示し、 R, . は低級アルキル基またはフユ二ル基を示し、 R , 2 はスルホ ンァ ド基で置換された置換低級アルキル基を示す すなわち 式 （K ) で表される化合物を出発物質と して、 これに塩基の存 在下、 不活性溶媒中で、 式 ,S02C1で表される化合物を反応さ せる こ とにより 、 式 （ X ！ で表される本発明化合物を得る こ 上 ができる。 こ こで用いられる塩基および不活性溶媒 A で ^ いられる ものと同一の のが使用される。 反応温度 - ら還流温度で進行し、 好ま し く は 0 50°C とする - 反応時間： 0.5 24時間と し、 好ま し く は 1 5時間とする
    [0082] ( F法）
    [0083] C1 0
    [0084] A 1) RI 3H A
    [0085] ノ、、
    [0086] R' C】 R' 1 3
    [0087] ( X I ) ( X Π ) (式中、 Aおよび B13 は前記と同一のものを示す
    [0088] , , ^ Ν
    [0089] - Ν または 一 Ν、 く--. -- を示す。 ） すなわち、 1,4-ジク ロ ロフタ ラジン （ X I ) を出発物質と して これに塩基の存在下、 不活性溶媒中で式 R13ilで表される化合 と反応さゼ、 次いて、 アル力 リ性下で加水分解する こ とによ · 式 ( X Π ) で表される本発明化合物を得る こ とができる， 塩基 ¾よび不活性溶媒は A法において挙げたものを使 寸 ニ ニ でき、 また加水分解用塩基は c法 おいて挙げたものを使 w- -- る こ とがてきる。 反応温度は一 10'C〜還流温度で進行— . έ :： し く は 0〜50て とする。 反応時間は 0.5〜24時間で . 好ま し ： 1 〜 5時間とする。
    [0090] ί G法）
    [0091] A Ϊ) Π ]
    [0092] 2) KHE ii: - ΗΣ(;
    [0093] 0
    [0094] ( X I ) L X IV -；
    [0095] (式中、 Aおよび^は前記と同一のものを示す。
    [0096] , S、 — N
    [0097] o. '一 を示す
    [0098] 、、;-- — K' — N
    [0099] X ' は ter ί—ブチルジメ チル シ リ ル基で代表される ン ;； ル残 * を示す。 Υはハロゲン原子または水素原子を示す- '
    [0100] すなわち、 酸無水物 （ Χ ΙΒ ) を出発原料と して、 塩基 Ο存左 - 1
    [0101] 1ϋ
    [0102] 下、 不活性溶媒中で式 Υ — R14 で表わされる化合物上 ¾It r:¾ . ヒ ド ラ ン ン ヒ ドラー ト と反応さゼ ， '又 R" i
    [0103] r"e 、， · *»
    [0104] '二 o場合 、 更：こ酸て加水分解する 二 と：こよ り .. 一般 . IV で示される本発明化合物を得る こ とか き こ 二て & ' る塩基と して 、 プチル リ チウ厶で代表される有機金属^ . ；：
    [0105] ： ェ チルマ グネ シ ゥ 丄フ ' 口マイ ドで代表される 'グ ニ 一 a 等が ¾ ' れ , 不活性溶媒と して -. ユ ー ノ-
    [0106] •Ί ； 、 ォ キ サ ：'、 II キ サ 二 . ヘ ン セ ン等が .
    [0107] る : . 好ま く ：ま無水ヱーテゾ te 7}· 卜 ヒ ' i ήる 反応温度 . — 110 !0 . 好ま し
    [0108] 〔 し ' 反応時間 0.5〜 12時^て 〜 3時間と ^ 好 しレ ' .. て示さ れる ハ 口 ノ原子上 ϋ ^ 素原子、 沃素原子があげられ £ ヒ ：'
    [0109] 閉環 α応 ==' rfr ·..·曰 ps= ·■·; -- 'r' マ ：·· - 'レ溶媒中て行 ：:. inn
    [0110] ；: 反 時間 へ 6時間が好ま '一, ； W..:- - ". ίί. "- "Τ ί£:Γ,.. 塩酸で代表される鉱酸によ って行 わ " 反 ϋ J. :
    [0111] 〜30'L 、 反応時間 I 〜 5時間が好ま し
    [0112] 20 ^ H法； ' . : R, --,
    [0113] 1 ) " ：:
    [0114] C00H 2 · ΗζΝΗ: · H20
    [0115] ( X 1 ο
    [0116] 14
    [0117] (式中、 Zはハ ロ ゲン原子を示し、 R'！ 5 はアルコ 土 シ基又 乃 ¾
    [0118] ン原子を示す。 ) すなわち、 式 （ X Y ) で表される化合物 を出発原料と しこれに塩基の存在下、 不活性溶媒中でピ二 '·
    [0119] C
    [0120] 導体 （ xvn を反応させた後、 ヒ ドラ ジ ン ヒ ドラー ト と反 it' させる 二 とによ り本発明化合物であるつタ ラ ジノ ン誘導体 ( X π を得る こ とがで 3 2きる。 こ こで用いられる塩基及び不活性溶 媒と反応温度、 反応時間 κ C、 ヒ ドラ ジ ン ヒ ド ー ト よ る閉環反 ο
    [0121] 応 G法と同一の条件下で行なう のが好ま しい。 . R 1 L
    [0122] ''
    [0123] (ΧΙ;· - 、
    [0124] ( X K ( X X
    [0125] Γ.
    [0126] (式 . h , , ア ノ 基又マ ； L ニ キ シカ )1- ^二ル基を 1 假ス： 2個 ..'、 π - ン原子を示し
    [0127] S
    [0128] を示す ； す : s — ' 、 置換チォ フ ニ ( Χϋ i を岀発原料と して 塩基 存在下、 置換ピリ ジ ：' 〖 X κ ， と反応させた . 塩基 . 存在下、 ラ イ マ -i スにより 力ルボキ シル化を行な ( . い て -: をヒ ラ ン に ド 卜 と反 させる 二 とによ 一般 • X X ; て示さ ^る本発明化合物を得る こ と -き — こ 二て 用いられる塩基はプチルリ チ,ゥ ムで代表される有機金属類又 ェチルマグネシゥムブロマイ ドで代表されるグリ ニヤ一試薬等 があげられる。 不活性溶媒と してはエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサ ン、 n ^キサ ン、 ベンゼ ン等があげられるが 好ま し く は無水エーテル、 無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンが用いられ る。 反応温度は一 110 〜一 20て と し好ま し く は一 80〜― 40て と する。 反応時間は 0.5〜： 12時間で 0.5〜 3時間が好ま しい。 ヒ ドラ ジンヒ ドラー トによる閉環反応は （ G法） 中の閉環反応と 伺一の条件で行なう のが望ま しい e
    [0129] ( J法）
    [0130]
    [0131] ( X X I ) ( X X I )
    [0132] (式中、 Aおよび R ,は前記と同一のものを示す。 R , 7 は i 〜 3 個の窒素原子および 0または 1 個の硫黄原子を有する不飽和 C' 5または 6員複素環を示す。 R1 B は低級アルキル基を示す。 ） すなわち、 一般式 （ X X I ) で示される化合物と置換ヒ ドラ ジ ン （ Χ Χ Π ) とをアルコール溶媒中で反応させる 二 とによ り 一般式 （xx m ) で示される本発明化合物を得る こ とができる 反応温度は還流温度が、 又反応時間は 1〜 6時間が好ま しい。
    [0133] 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 抗喘息薬と して 用いる場合は、 0.1mg/kg— 100mg/k 体重/日の範囲で、 好ま し く は 0.1— 30mgノ kg体重ノ日の範囲で投与する と特に有効な 5 O一
    [0134] 16
    [0135] 結果が得られ、 投与方法と しては、 経口的、 静脈内、 筋肉内又 は皮下の直筋で、 さ らに、 エアゾールと しても投与する こ とか できる。
    [0136] 以下に式 （ I ) で表される化合物の具体的な合成例を実施例 として示すが、 本発明の範囲はこれらの化合物に限定されるわ けではない。
    [0137] 実施例 1
    [0138] 4 —フ ヱ ニルー 2 — に 2 — ί 1 — 1 H—イ ミダゾリ ル. 'し _^i ル 上 2— H ) フタ ジ の製造 ( A法
    [0139] 0 4 一 フ ユ ニル一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ン' 2.0 g -、 1, - ジ— ロムェタ ン 5.5 g及び炭酸カ リ ウ ム 7.5 gを乾燥ジメ チルホノ L ムア ミ ド 60 に懸濁後、 65てで 2時間攪袢する。 次いて、 反応 液にィ ミ ダゾール 4.3 g を加え、 更に 70'Cで 5時間攪拌する c 冷却後、 2 N塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチル 200 を加 え攪拌する。 水層を分取し、 冷却下 5 %水酸化 + ト ' i ゥ ム水 ί容 液でァノレ力 リ性にした後、 ク c 口ホル―. 300 ffif で 2 回に Hて 抽出する。 硫酸マグネ シウ で乾燥後、 減圧了 で溶媒を留^ - 残留物を シ リ 力ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付す t ク コ ホルム とメ タ ノ一ルの混液 （20 ： 1 , v/v)で展開.、 溶出して目0 的物（0.5 g ) を無色結晶と して得る。 - mp 1 6 4 〜 ： I 6 5 て
    [0140] 元素分折値 (C19H16 0)
    [0141] 計箕値 （％ ) C72.13 H5.10 N17.71
    [0142] 実測値 （％) C71.67 H5.29 N 17.61
    [0143] I (KBr) cm" 1 ； c=。 1660 NMR(CDC13) (5値 ； 4.4〜4.7(4H,m) , 6.8〜 7.9 (11 H , m') .
    [0144] 8.3〜8.6(lH，m)
    [0145] 実施例 2
    [0146] 4 一 フ エ ニル一 2 — 2 - ( 1 — 1 H— イ ミ ダゾ リ ル ） ニチ ル： 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造 （ B法）
    [0147] 4 —フエニル一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ン 3.2 g及び炭酸力 リ ウ ム 2.4 gを乾燥ジメ チルホルムア ミ ド に懸濁し、 40て に加温した後、 2 — ブロ モ ェ チルィ ミダゾール 3.0 g のジ メ キ ルホルムア ミ ド溶液 20 を加え、 70て て · 4時間攪拌する。 反 ID 後、 冷希塩酸と酢酸ェチルの混合液に注ぎ、 水層を分取する， 次いて、 水層を 5 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液てァルカ リ性に し た後、 ク ロ 口 ホル で抽出する。 硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去する。 残留物を実施例 1 の方法 Aと同様に シ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ーに付し .、 目的物（1.5 g > を無色結晶と して得る。 得られた目的物は、 方法 Aで得 れた ものと罔一の物性を示し f
    [0148] 実施例 3
    [0149] 4 — ( 4 一 ロ ηフエニル） 一 2 — 2 - ( 1 一 1 H — イ ミ ダゾリ ル） ェチル 一 1 一 ( 2 Η ) フ タ ラ ジノ ンの製造
    [0150] 原料に、 4 一 （ 4 一 ク ロ 口 フ エニル） 一 ] — ( 2 Η ) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
    [0151] mp 1 9 9 〜 2 0 0 て
    [0152] 元素分折値 (C19H15C1N40)
    [0153] 計箕値 （％ ) C 65.05 H4.31 N15.97
    [0154] δ 5
    [0155] IB
    [0156] 実測値 （％) C 64.83 H4.2G N 15.80
    [0157] I (KBr) or 1 ; i c=。 1660
    [0158] N R(CDC13' 5値 ； 4.4〜4.7(4H，m) , 6.8〜了.9 (10H , m)
    [0159] 8.3〜8.6(1H, π
    [0160] 実施例 4
    [0161] 4 一 〔 4 —メ チルフ エニル） 一 2 — 丄 2 — 1 — 1 H —ィ ダゾリ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造 原料に 4 — ( 4 ーメ チルフ ヱ ニル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジ ノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ：： と により 目的物を0 得た。
    [0162] mp 1 7 7 〜 1 7 8 て
    [0163] 元素分析値 （C2。H18N40)
    [0164] 計算値 （％) C 72.70 Ηδ.49 K16.96
    [0165] 実測値 （％ ) C 72.43 H5.53 N16.78
    [0166] IR(KBr) cnr 1 ； t c =。 1660
    [0167] M (CDC13) 値 ； 2.41(3H,s), 4.4〜 4.7 (4H , m)， 6.8〜7.9
    [0168] (lOH'm:: , 8.3〜8.6(lH,m)
    [0169] 実施例 5
    [0170] 4 — ( 4 一ェチルフ エニル） 一 2 — [ 2 - ( 1 — 1 H — ィ0 ダゾ リ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造
    [0171] 原料に 4 一 （ 4 —ェチルフ ヱニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジ ノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とにより 目的物を 得た。
    [0172] mp 1 3 3 〜 1 3 5 て
    [0173] 元素分折値 (C21HZON40) 計算値 （％ ) C 73.23 Η δ.δδ Ν 16.27
    [0174] 実測値 （％) C73.18 Η 5.83 16.26
    [0175] IR(KBr) cin- ； C=Q 1640
    [0176] N R(CDC13) <Μ直 ； 1.28(3Η, t, J = 7Hz) , 2.72 (2Η , q , J = 7Hz) :
    [0177] 4.4〜4.7 (4H,m) , 6.8〜7.8 (1 OH , m)： 8.2〜8.5(lH,m)
    [0178] 実施例 6
    [0179] 4 - ( 4 — イ ソプロ ビルフ エ ニル） — 2 — L 2 - ( 1 - 1 H 一 イ ミ ダゾリ ル） ェチル：！ 一 1 一 （ 2 H 、） フ タ ラ ジノ ンの製造 原料に 4 一 （ 4 —イ ソプロ ピルフ エ ニル） 一 ] — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を得た。
    [0180] mp 1 3 2〜 1 3 4 て
    [0181] 元素分折値 (C22H22N40)
    [0182] 計箕値 （％) C73.72 H 6.19 N 15.63
    [0183] 実測値 （％ ) C73.46 H 6.28 N 15.60
    [0184] IR(KBr) cm" 1 ； c= c 1640
    [0185] NMR(CDC13) (M直 1.30(6H,d, J = 7Hz) , 2.98 (1H, septet, J = 7H z) , 4.3〜4.7(4H,m) , 6.8〜マ， 9 (1 OH , m) , 8.3〜8.6(lH,m)
    [0186] 実施例 7
    [0187] 4 -_( 4 ー メ ト キ シーフ エニル）— 一 2 — J 2 — し 1 一 1 H — ィ ミ ダゾ リ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンの製造
    [0188] 原料に 4 — ( 4 —メ ト キ シフ エ二ル） ー 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
    [0189] mp l 5 0 〜 1 5 1 'C
    [0190] 元素分折値 （C2。H1 BN402)
    [0191] 計算値 （％) C 69.35 H5.24 16.18
    [0192] 実測値 （％) C 69.30 H5.40 16.01
    [0193] IR(KBr) cm- 1 ； 。 1660
    [0194] NMR(CDC13) (M直 ； 3.81(3H:s), 4.4〜4.7(4H，m)： 6.8·
    [0195] (10H, m) : 8.3〜8.6(lH,m)
    [0196] 実施例 8
    [0197] 4 - ( 4 ェ トキ」ンフ エ ニル' 'し ( 1 - 1 H - ミダゾリ ル） ェチル： 一 】 一 ( 2 H ) フタ ラジノ ンの製造
    [0198] 原料に 4 — ( 4 一エ トキシフユニル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とにより 目的物 を得た。
    [0199] mP 1 3 7 〜 1 3 9 て
    [0200] 元素分折値 (C21HZ 0N )
    [0201] 計箕値 （％) C 69.98 H 5.59 K15.55
    [0202] 実測値 （％) C 69.60 H5.62 15.28
    [0203] IR(KBr) cm - 1 ； ι-' 。 1650
    [0204] 画（CDC13) 値 ； 1.44(3H: t: J = 7Hz)： . Οδ (2H , q , J = 7Hz) ,
    [0205] 4.3〜4.7(4Η, m) , 6.8〜7.8 (10Η， m) :
    [0206] 8.2〜8.5(lH,m)
    [0207] 実施例 9
    [0208] 4 一（3,4 ジメ トキシフ エ二ル） 一 2 — (_2 1 - 1 H - ィ ミ ゾリ ル) _ ェチル : _ 一 1 — (_2 HJ フ ラジノ ンの製造 2！
    [0209] o 21
    [0210] 原料に 4 — (3,4— ジメ ト キ シ フ ユ 二ル） 一 1 — ( 2 H :) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と'同様の操作を行う こ とに り 目的 物を得た。 .
    [0211] mp 1 3 4 〜 1 3 5 て
    [0212] 元素分圻値 ( C H , H Z ON403)
    [0213] 計算値 （％ ) C 67.01 H 5.36 K 14.89
    [0214] 実測値 （％ ) C 68.69 H 5.23 14.65
    [0215] 1R (KBr * ra- ! ； c= c 1660
    [0216] .NM (CDC1： · 値 ： 2.90(6H.s 4.4へ 7 (4 H . . h. .
    [0217] (9Η,πί) - S.？〜 8.〔;（lH，ro
    [0218] キ
    [0219] 実施例 1 0
    [0220] ノ
    [0221] 4 一 ( 3 一 フ ルォ ル
    [0222] - 1 H - ガ. 儿 ェ 千ル ( 2 H '！ ノ — ノ ンの製造
    [0223] 1： 原料に 4 — ( 3 一 几'オ ー 4 ー メ ト キ > "· ュ 二ル · - 2 H ) フ タ .' ンを用 i . 実施例 1 と同拣 O揿 上：二よ り 目的物を得 。
    [0224] mp 1 2 8 〜 1 3 0 て
    [0225] 元素分圻値 ( C 20 Γί I 7 F Ν 402 )
    [0226] 計算値 （％ ) C 65.93 Η 4.70 Ν 15.38
    [0227] 実測値 （％' j C65.81 K 4.85 X i5.lL'
    [0228] IR (KBr：' c — '' ； i 。 1650
    [0229] N.1R(CDC12 3値 ； 3.91 - 4·3〜4.了 UH，n;
    [0230] (9Η, m ： 8. 〜 8.6(1H: m:)
    [0231] 25 実施例 1 】 4 - ( 4 —メ チルチオフエニル） 一 2 — 〔 2 — ( 1 - 1 H - イ ミダゾリ ル） ェチル〕 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノ ンの製造 無水フタル酸 24.0 g及び無水塩化アルミニゥム 24.6 gをジク ロルメ タ ン 300 に溶解し、 氷一水冷却下、 チオア二ソール 20.1 gを舍むジク ロ ロ メ タ ン 50 を滴下する。 室温で 5時間攪 拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に、 冷却下、 酢酸ェ チル 500 と希塩酸 300 の混合液を徐々 に加え、 攪拌し、 有 機層を分取する。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去し、 残渣を η —へキサ ンで ト リ チュ レー 卜する 不溶物を エーテル一 n —へキサ ンで再結晶する こ とによ り 、 2 — ( 4 - メ チルチオベンゾィ ル） 安息香酸 （ 31.0 g ) を得た。
    [0232] m 1 5 2〜 1 5 4
    [0233] 又、 得られた 2 — （ 4 —メ チルチオべンゾィ ル） 安息香酸 35.0 g と 80%ヒ ドラ ジ ンヒ ドラー ト 16.1 gをェタ ノ ール 400 に溶 解し、 還流下-. 4時間攪拌する。 一夜放置後、 析出した結晶を 濾取して 4 一 （ 4 ーメ チルチオフ エニル） 一 1 一 （ 2 H ) フ ラジノ ン 33.0 gを得る c
    [0234] mp 2 5 0〜 2 5 1 て
    [0235] 原料に 4 一 （ 4 —メ チルチオフ エニル） 一 】 — （ 2 H ; フタ ラジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的 物を得た。
    [0236] mp 1 6 8 〜 1 6 9 。C
    [0237] 元素分折値 （C2。H 1 8N 40S)
    [0238] 計算値 （％ ) C 66.28 H5.01 N15.46
    [0239] 実測値 （％) C66.19 H5.04 15.33 23
    [0240] IR(KBr) cm c = o 1650
    [0241] MR (CDC13) δ値 ； 2.51 (3H, s) , 4.4 4. 4H, m.) 6. b'
    [0242] (10Η, m) 8.3 ~8.6(1H, m)
    [0243] 実施例 1 2
    [0244] 4 一 （ 4 — フルオ ロ フ ェ ニル） 一 2 ( 1 - 1 H ミ ダゾ リ ノレ ） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンの製造
    [0245] 原料に 4 一 （ 4 一 フルオ ロ フ ヱ ニル） — 1 一 （ 2 H ) フ タ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た
    [0246] 24
    [0247] 計算値 （％ ) C 62.50 H 3.93 14.58
    [0248] 実測値 （％) C 62.35 H 3.87 N 14.38
    [0249] IR (KBr) cm - ； c = 0 1650
    [0250] M (CDC13) δ値 ； 4.3〜4.7(4H,m) , 6.8〜7.9(10H,m)
    [0251] 8.3〜8,6(lH，m)
    [0252] 実施例 1 4
    [0253] 4 - ( 3 - ト リ フルォロ メ チルフ ユ ニル ] _ 一 2 — _2 ( 1 一 1 H— イ ミ ダリ"リ ル'） ェチル :： 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジ の製造
    [0254] 10 原料に 4 — ( 3 — ト リ フルォロ メ チルフ エ ニル） 一 】 — ( 2
    [0255] H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とに より 目的物を得た。
    [0256] mp 1 2 6〜 1 2 8て
    [0257] 元素分折値 ( C2 oH t 5F3N40)
    [0258] 元素分析値 （ C 19H 1 SC 1 N 40〉
    [0259] 計算値 （％ ) C 6 5 .0 5 Η 4 .3 1 Ν 1 5 .9 丁 実測値 （％' ) C 6 5 .0 5 Η 4 .4 5 N 1 6 .0 丁
    [0260] 1 R ( K B r ) c m - 1 ； レ c = ο 1 6 5 0
    [0261] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 4〜 4 . 6 ( 4 H , m ) ， 6 .8〜 7 . S ( 1 0 H , m ) , 8.2〜 8.5
    [0262] ( 1 H , m ) '
    [0263] 実施例 1 6
    [0264] 6 — ク ロ /!■ 一 4 一 （ 3 — フ /レオロ ー 4 — メ ト キシ フ エ 二 ） 一
    [0265] 2 — [ 2— ( 1 — . 1 H— イ ミ 'タ' Vリ ル ） ェチ凡 ] 一 1 — 、 2 H フ タ ラジノ ンの製造
    [0266] 原料に 6 — ク ロル— 4 — ( 3— フル.オロ ー 4 ーメ ト キ フ エ ニル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン を用い， 実施例 1 と同様 操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0267] m p 1 4 7〜 1 5 0 °C
    [0268] I R ( K B r ) c m - : ； レ c = い 1 6 6 0
    [0269] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3 .9 0 ( 3 H , s ) . A .3 - 4 .7 ( 4 H， m ) , (S .8〜 7 .8 ( 8 H , m ) ,
    [0270] 8.2 〜 8.5 ( l H , m )
    [0271] 実施例 1 Ί
    [0272] 4— 〈 4 一 ク ロルベン ジル） 一 2— [ 2— （ 1 — 1 H— イ ミ ダ ゾリ ル ） ェチル ] _ 1 — ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
    [0273] 原料に 4 一 （ 4— ク ロルべン ジル） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジ ノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を 得た。
    [0274] H m p 1 5 0〜 1 5 1 CC
    [0275] チ
    [0276] 元素分析値 （ C = H , , C 1 ,0 )
    [0277] レ
    [0278] 計算値 （ ） C 6 5 .8 4 H 4 .7 0 N 1 5 . 3 6 実測値 （％ ) 1 C 6 5 .7 6 H 4 . S 3 N 1 5 .4 1
    [0279] I R ( K B r ) c rn ' ' ； = o 1 6 6 0
    [0280] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 1 3 ( 2 H , s ) , 4 .4 〜
    [0281] H
    [0282] 4 .6 ( 4 H , m ) , 6 .8〜 7 .8 ( 1 0 H , m ) ， S . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m )
    [0283] 実施例 1 8
    [0284] 4 一 （ 2 —チェ二 IV ) — 2 — 「 2 ( 】 一 1 H — イ ミ ゲ 、ノ" リ /L ') 原料に 4 ― ( 2 —チェニル ） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラジ ノ ンを 造
    [0285] 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得た。
    [0286] m p 1 3 2へ 1 3 4 °C
    [0287] 元素分析値 （ C , 7 H , N 40 S )
    [0288] ！ 計算値 （％ ) C 6 3 .3 4 H 4 .3 S N 1 丁 .3 8 実測値 （ % 、 C 6 5 . 2 1 H 4 .5 -4 N 1 6 . S 丁
    [0289] I R ( K B r ) c m— ' ； レ - c = o 1 6 6 0
    [0290] N M R ( C D C 1 3 ) S値 ： 4 . 3〜 4 .7 ( 4 H , rn ) ，
    [0291] 6 .8〜 7 .2 ( H , m ) , S .3〜 8 . 6 ( 1 H , m ) 実施例 1 9
    [0292] 4 - 2 - ( 3 -メチゾレチェ二ル ） 1 一 ハ ィ ミ ダゾリ ル ） ェチル 1 H ) フ タラ ンの製造 原料に 4 一 一 （ 3 — チルチェニル ） ] — 1 一 ( 2 H ) フタラジノンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0293] m p 1 3 9〜 1 4 0。C
    [0294] 元素分析値 （ C ί τΗ , ^Ν ,Ο S )
    [0295] 計算値 （％ ) C 6 4 .2 7 H 4 .7 9 1 6 .6 5 実測値 （％ ) C 6 4 .4 2 H 4 . 9 2 N 1 6 .7 3
    [0296] I R ( K B r ) c m - 1 ; レ c = o 1 6 6 0
    [0297] M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2 . 0 8 ( 3 H , s ) ， 4 .4
    [0298] 4 .丁 （ 4 H， m ) , ό .8〜 7 . 9 ( 8 H , m ) ,
    [0299] 8 .2〜 8 . 5 ( 1 H , rn ；'
    [0300] 実施例 2 0
    [0301] 4 — [ 2 - ( 5 — メチ /レ+ェ二ル」） " 一 — 「 2 — ( 1 - 1 H
    [0302] ―ィ ミ ダゾ リ ル） ェチル ] 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ン の製造 原料に 4 — [ 2 — ( 5—メチルチェニル 〉 ] - 1 - ( 2 H ) フ タラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ と によ り 目的物を得た。
    [0303] m 1 3 〔卜 ] 3 1 T;
    [0304] 元素分析値 （ Η 0 S )
    [0305] 計算値 （ 。） C ό 4 .2 7 Η 4 .7 9 Ν 1 υ . ό
    [0306] 実測値 （％〉 C ό 4 . 1 7 Η 4 . S 4 Ν 1 G . 5 6
    [0307] I R ( K B r ) c m - ! ； c = o 1 6 4 0
    [0308] N M P, ( C D C 1 ：, ) 値 ； 2 . 5 3 ( 3 H , s ) ' 4 .4 - 4 .7 ( 4 H , m ) , 6 .7〜 8 . 2 ( 8 H , m } ,
    [0309] S . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m )
    [0310] 実施例 2 1
    [0311] 4 - [ 2 -_ ( ？ ェチルチェニル ) 一 つ 2 - ( 1 - 1 Η 一 イ ミ ダソ"リ ル ） 工手ル：！ 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラジ の製造 原料に 4 一 [ 2— （ 5—ェチルチェニル ） ] - 1 一 · 2 H 、' フ 夕 ラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行 によ G 目的物を得た。
    [0312] m p 1 1 0〜 1 1 2て
    [0313] 元素分析値 （ C I 9H 1 SN 40 S 〉
    [0314] 計算値 （？ό ) C 6 5.1 2 H 5.1 S N 1 5 .
    [0315] 実測値 （？。 '） C 64 .7 H 5.2 3 1 5 . S (- 1 Fi ( K B r c rii " ' ： レ c = 2 (.' 1 ':■> 6 0
    [0316] 8
    [0317] N M R ( C D C 1 , } ^値 ； 1 .3 丁 （ 3 H , t , J - " Z . 2. S) 0 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 4 .4 - 4 .
    [0318] ( 4 H , m } , 6 .7〜 8.2 ( S H , m ) , S .3
    [0319] 8.6 ( 1 H , m )
    [0320] 実施例 2 2
    [0321] う
    [0322] 4 - [ 2 ——（ ^ — ク ロル 手工ニル ） ― 一 2 — [ 2— ■■ ： 1 H ィ—ミ ダゾリ ） ェチ 1 H ラ レ
    [0323] IV ] 一 製造 原料に 4 一 [ 2— （ 一 ク ロルチェ二几 ） ] - ' 一 二 H - フ タ ラジノ ン を用い . 実施例 1 と同様の操作を行 ··、> 二 と 目的物を得た。
    [0324] m p 1 3 8〜 ： L 4 0て
    [0325] 元素分析値 （ C i 7H ) 3C 1 N , O s )
    [0326] 計算値 （％ ) C 5 7.2 2 H 3 .6 7 1 5 .7 > 実測値 C 5 6 .9 7 H 3 .6 2 1 5 .5 t
    [0327] I R ( K B r ) c m ； レ c = o 1 64 0
    [0328] M R ( G Γ) C I 3 ) 値 ； 4 .4〜 4 .丁 （ 4 H , m ) , 6 . 8 〜 8 . 1 ( 8 H , m ) , 8 . 2 〜 8 . 5 ( 1 Η , m ) 実施例 2 3
    [0329] 6 —クロル 一 4 一 （ 2 —チェニル ） ,— 2 — [ 2 — （ 〗 — 1 H - ィ ミダゾリル ） ェチル Ί 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造 原料に 6 — クロル一 4 一 （ 2 —チェニル ） 一 1 一 ( 2 H ) フ タラジノンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目 的物を得た。
    [0330] m p 1 8 5 - 1 8 7 °C
    [0331] 元素分析値 （ C - H , 3 C 1 N , 0 S )
    [0332] I R ( K B r ) c m - : ； レ c = 2
    [0333] 9 o 1 6 5 0
    [0334] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 · 4 〜 4 , 6 ( 4 Η , m ) ,
    [0335] 8 〜 8 . 5 ( 9 H , m )
    [0336] 実施例 2 4
    [0337] 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 _ ( 2 H ) フタラジノ ンの製造
    [0338] 2 一ブロモ トルエン 25 . 0sを含む無水テ ト ラヒ ドロつラン溶 液 3 0 0 m 1に窒素雰囲気下、 一 7 8てで 1 5 °,ブチ リ 手ゥ二 へキサン溶液 1 0 0 rn !を加 、 同温度て 1 時間撹拌寸 X で、 3 —シァノビリ ジン 14 . 6 gを含む無水亍 トラヒ ドロフ ラ 二 溶液 1 0 0 m lを滴下し 、 1 時間撹拌後、 徐々に室温まで昇温し 更に室温て" 1 時間撹拌を続ける。 反応液に 4 N一塩酸 2 0 0 m l を加え、 室温で 3 0分間撹拌した後、 テトラヒ ドロフランを減 圧下に留去する。 水層を氷水冷却下、 5 %水酸化十ト リ ウム水 溶液でァルカ リ性と し 、 クロロホルムで抽出する 。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、.残渣をシ リカゲル力 ラムクロマ トグラフ ィ 一に付す。 クロロホルムで展開、 溶出し て 2 —ニコチノィル トルエン 8.5sを得る。.次いで、 2 —ニコチ ノィル卜ルェン 8.0 gを水 3 0 0 mlに懸濁し、 過マンガン酸カ リウム IS.4sを加えた後、 還流下、 1.5時間撹拌する。 熱時浐過 し、 二酸化マンガンを熱水 1 0 0 mlで 2回洗浄する。 液を 4 一塩酸で、 P H 3〜4に調製し、 液量が約 1 5 0 ml程度にな るまで減圧下に水を留去する。 クロ口ホルムとテトラヒ ドロフ ランの混液で抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留まする。 残揸を n —へキサンでト リチュレート し 、 2 - ニコチノィル安息香酸 3.5 gを得る。
    [0339] 更に、 2—ニコチノィル安息香酸 3 · 9 gを含むエタ ノ―ル懸 濁液 7 O mlに 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート 1.7Sを加え、 還流下 4時間撹拌する。 一夜放置後、 析出した結晶を沪取して目的物 2.7gを得る。
    [0340] 融点 ： 2 6 8〜 9
    [0341] I R ( K B r ) c m一 1
    [0342] レ c = o 1 b 8 0 c m " 1
    [0343] N M R ( D M S 0 - d 6 ) o値 ； 7 3〜 9.0 ( S H , m
    [0344] 1 2 .9 8 ( 1 H , s )
    [0345] 実施例 2 5
    [0346] 4 ——( 3—ピリジル） 一 1—一 _( 2 H ) フタラジノ の製造 窒素雰囲気下、 無水エーテル 1 5 0 miを一 7 8 °Cに冷却し、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 1 0 0 m 1を加える。 同温度 で 3—ブロモピリジン 2 3 .0 gを含む無水エーテル 1 5 0 ml を滴下し、 3 0分間撹拌する。 次いで無水フタル酸 21.5gを含 む無水テトラヒ ドロフラン 1 5 0 mlを— 7 8 で一度に加える 同温度で 1時間 ½拌した後、 徐々に室温に戻しながら更に 1時 間撹拌を続ける。
    [0347] 反応液に冷水 3 0 O mlを加え、 室温で 5分間撹拌した後水層 を分取する。 6 N—塩酸で p H 3〜4に調製した铰、 飽和食塩 水を加え、 テト ラヒ ドロフラン 5 0 0 mlで 3回に分けて抽出す る。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留まし 、 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付す。 クロロホルム とメ タ ノー /レの混液 （ 3 0 ： 1 ， V V ) で展開、 溶出して 2 一ニコチノィ /レ安息香酸 20.5 gを得る。 次いで、 実施例 2 4 と 同様の操作、 すなわち 2 -ニコチ ノィル安息香酸 20.5sを含む エタノール懸濁液 2 5 0 m 1に 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラー ト を
    [0348] 9.6S加え、 還流下、 4時間撹拌する。 一夜放置後析出した詰晶 を浐取して目的物 14.8sを得る。 融点、 I R.値及び N M R値は 実施例 2 4のものと同様な値を示した。
    [0349] 実施例 2 6
    [0350] 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 2 — 「 2 — ( 1 — 1 H —イ ミ ダ、, 'リ /L ：) ェチ /レ ] - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0351] 原料に 4 一 ( 3 - ピリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジ ン を 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た c m p 1 4 7 ·、 1 4 9。C
    [0352] 元素分析值
    [0353] 計算値 （％'〉 C 6 S . 1 2 H 4 .7 6 N 2 2 . 0 7
    [0354] 実測値 （％ ) C 6 7 . 8 H 4 .7 9 N 2 1 .8 5
    [0355] I R ( K E r ) c m - ! ； c = 1 6 5 0
    [0356] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 4 .4〜 4 · 6 ( 4 H， m ) ,
    [0357] 8〜了 .9 ( 8 H , m ) , 8 . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m ) ， S . - S . 8 ( 2 H , m )
    [0358] 実施例 2 7
    [0359] 4 一 （ 4 — ビ リ ジル） 一 2 [ 2 — （ 1 1 H イ ミ リ ： ヱチル ] 一 1 一 ( 2 H ) フ タ ラジノ ンの製造
    [0360] 原料に 4 — ( 4 ービリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フ タ ラ ジノ ン を 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0361] m p 1 7 (：)〜 1 了 2 eC
    [0362] 元素分析値
    [0363] 計算値 （％ ) C ό S . 1 2 Η 4 . 7 t K 2 2 . C; 7
    [0364] 実測値 （％ ) C 6 7 . 8 9 H 4 . 6 丁 2 1 . S 1
    [0365] I R ( K B r ) c m ; レ c = o 1 5 0
    [0366] N M R ( C D C 1 3 ) ろ、値 ； 4 . 3 .、 4 . 8 ( 4 H , m ) .
    [0367] ό . 7〜丁 . 9 ( 8 H . rn ) , S . 3 - S . 6 ( 1 H , m )
    [0368] , 8 · 6 〜 8 . 8 ( 2 H ， m )
    [0369] 実施例 2 8
    [0370] 4 — ( 2 — ビリ ジル ） - 2 - [ 2 - i -- ] Η — イ ミ ^ - リ Π ェチル ： - 1 - ( 2 Η ) つ タ ラ ジ ノ 製造
    [0371] 原料に 4— ( ： ί —ビリ ジ /レ 〉 一 1 一 ( 2 H ) フ タ ラ ジ ノ ン 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得た - m p 1 1 3 〜 1 1 5 V
    [0372] 元素分析値
    [0373] 計算値 （％ ) C 6 8 . 1 2 H 4 . 7 6 N 2 2 . 0 丁
    [0374] 実測値 （％ ) C 6 7 . S 3 H 4 . 8 2 N 2 2 . 0 2
    [0375] I R ( K B r ) c m _ : ； レ c = o 1 6 6 0
    [0376] N M R ( C D C 1 3 (？値 ； 4 . 3 へ 4 .丁 （ 4 hT , m } , 6 · 8 8.0 ( 8 H , m ) 8.1 $ .5 ( 2 H , m ) 8.5 8.8 ( 1 H m )
    [0377] 実施例 2 9
    [0378] 4— ( 2—フ リル） 一 2— 「 2— ( ] — 1 H—イ ミダゾリル ） ェチル ] — 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0379] 原料に 4— ( 2—フ リル'〉 一 1 ( 2 H ) フタラジノン を用い 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0380] m p 1 4 2 1 4 3て
    [0381] 元素分析値
    [0382] 計算値 （ 。 '） C 6 6.6 5 H 4 .6 1 1 8.2 9 実測値 （％ ) C 6 6 .4 3 H 4 .5 7 N 1 S .1 2
    [0383] I R 〈 K B r ) c m"1 ； レ c = o 1 6 5 0
    [0384] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 .4 4 .6 ( 4 H , m )
    [0385] 6 .4 7.9 ( 8 H , m ) 8.1 8.5 ( 2 H , m ) 実施例 3 0
    [0386] 4 ーメチルー 2— [ 2 - ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリ ル ) ェ ÷ ： - i - ( 2 H ) フタラジノ二
    [0387] 原料に 4—メチルー 1 一 ( 2 H ) 一フタラジ'ノンを用い実施 例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0388] m 8 9 9 1 C
    [0389] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
    [0390] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2 .5 0 ( 3 H , s ) 4 .3
    [0391] 4 .6 ( 4 H , m ) , 6 .8 7 .9 ( 6 H , m ) ,
    [0392] 8.2 8.5 ( 1 H , m )
    [0393] 実施例 3 1 4—シクロへキシル 一 2— [ 2— (_ 1.H—ィ ミ グゾ' リ ル ） ェチル ] — 1 一 （ 2 H ) フタラジノン
    [0394] 原料に 4ーシクロへキシル一 1 — ( 2 H ) フタラジノ を用 い実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り目的物を得た
    [0395] m p 1 5 1 1 54 C
    [0396] I R ( K B r ) c m - ； 1 64 0
    [0397] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 .0 2.3 ( 1 0 H , m )
    [0398] 2 3 ( 1 H , m ) , 4.3 4 .6 ( 4 H
    [0399] 6 . ,' 〜丁 .9 ( 6 H , rn ) S S .5 ( I K , m ) 実施例 3 2
    [0400] 6―クロル一—4 - [ 2 -_( 5 チル チェニル ）
    [0401] - ( 1 — 1 H— イ ミダゾリ ル ） 工手ル Ί 一 1 一 ( 2 H ) フタラ ジノン の製造
    [0402] 原料に 6—クロル一 4一 [ 2— （ 5—メチルチェ二/ L ) ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン を用い.、 実施例 1 と同様 操作を行 う ことによ り目的物を得た。
    [0403] m V 1 0 2 - 1 6 6 °C
    [0404] I R ( K B r ) c m -； ； 1 6 5 0
    [0405] M R ( C D C 1 3) 値 ； 2 .5 1 ( 3 H , s ) , -4 .2
    [0406] 4.8 ( 4 H , m ) , 6 .6 8.5 ( 8 H , m )
    [0407] 実施例 3 3
    [0408] 丁 —ニトロ— 4— [ 2— （ 5—ェチルチェニル ） ？ 一 2 — ： 2 - ( 1 — 1 H—イ ミダゾ'リル ） ェチル ] — 1 — ( 2 H .) っ タ ジノンの製造
    [0409] 原料に丁 —ニトロ一 4— [ 2— ( 5—ェチ 'チェ二 ） j 一- 1 — ( 2 H ) フタラジノンを用い、 実施例.1 と同様の操作を行 う こ とによ り 目的物を得た。
    [0410] m p 1 2 3〜 1 2 5で
    [0411] I R ( K B r ) c m-1 ; 1 6 6 0 , 1 5 3 0 , 1 34 0
    [0412] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 .3 7 ( 3 H , t , J = 7 H z ) ， 2.9 0 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 4 .4〜 4 .0
    [0413] ( 4 H , m ) ， 6 .7〜丁 .4 ( 5 H , m ) , 8.0へ
    [0414] 8. G ( 2 H， m ) , 9 .1 2 ( 1 H , d , J = 2 H z ) 実施例 34
    [0415] 6—メ トキシ — 4 一 （ 2 —ェチルチェニル ） Ί — 2— [ 2 - 1 一 1 H—イ ミ ダゾリ ル ） ェチル Ί - 1 - ( 2 H ) フ タラ ジ ノ ン の製造
    [0416] 原料に 6 —メ 卜キシ一 4一 （ 2—チェニル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0417] m p 1 8 6〜： L 88。C
    [0418] I R ( K B r ) c m - : ； 1 64 0
    [0419] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3 .84 ( 3 H , s ) , 4 .2 、
    [0420] 4 .7 ( 4 H , m〉 ， 6 .8〜 7 , 6 ( S H , m ) ，
    [0421] 8.3 1 ( 1 H , d , J = 9 H z )
    [0422] 実施例 3 5
    [0423] 7—メ トキシ一 4一 （ 2—チェ二ル ) — 2— [ 2— ( 1 - 1 H ) — イ ミダゾリル ） ェ ル ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン 製造 原料に 7—メ 卜キジ— 4 一 （ 2—チェ二ル：） — 1 — ( 2 H ) フ夕ラジノン を用い . 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ 目的物を得た - m p 1 3 (：に、 1 3 2 "C
    [0424] I R ( K B r ) c m - ： 1 !, 4 0
    [0425] N M R ( C D C 1 3 ) όゝ値 ； 3 .9 2 〈 3 H > s < , 4
    [0426] 4 .8 ( 4 H， rn ) ， 6 .8〜 8 . 1 ( H , m )
    [0427] 実施例 3 6
    [0428] 6 —メ 卜き シ一 4 一 Γ_2 - し 5 —ェチルチェニル L ― 「 つ 一—（ 1— Η —イ ミダゾリル ） ェチル Ί - 1 - ( 2 Η ) フ 々
    [0429] の製造
    [0430] 原料に 6 — ト キ ー 4 一 [ 2 - ( 5 —工手 チニニ ΰ .· ： - 1 — ( 2 Η ) フタラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様 操作を 行う ことによ り 目的物を得た。
    [0431] m p 1 3 9〜 1 4 2 °C
    [0432] I R ( K B r ) c m' 1 ; 1 6 4 0
    [0433] N M R ( C D C 1 3 ) ό、値 ； 1 .3 6 ( 3 H . t , J = 丁 H z ) , 2 .8 8 ( 2 H , q， J = 7 H z ) , 3 .8 5 ( 3 H , s ) . 4 .3〜4 .6 ( 4 H , m ) , 6 . 7〜7 . 5 ( 7 H , m ) , 8 . 2 9 ( 1 H , d , J = 9 H z )
    [0434] 実施例 3 7
    [0435] 丁 一 メ 卜キ シ 一 4 一 [ 2 — （ 5 —ェチ /レチェ二ル ） ] - 2 - [ 2 一 （ 1 一 1 H — イ ミダゾリ ル ） ェチル] — 1 一 〈 2 H ') フ タ ジノ ンの製造
    [0436] 原料に丁 — トキ 一 4 — [ 2 — （ —ヱチル チニニ " — 1 一 ί 2 H ) フ タラジノ ン を用い、 実施例 1 ヒ同様ク》操作を 行う こ とによ り 目的物を得た。 rn p 9 9 、 1 0 2て
    [0437] I F; K B r ！ ·■ in " ; ； 1 t". 5 0
    [0438] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 3 5 ( 3 H , t , J = 7 H z i , 2 . 8 6 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 3 . 1 3 H , s 〉 ， 4 . 3〜 4 . 7 ( 4 H , m ) , 6 - 7〜 8. 1 ( 8 H , m )
    [0439] 実旃例 3 8
    [0440] 7—エトキシカルボ二ル— 4 一 「 2— （ 5—ェチル'チェニル ） — 2— [ 2— ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル） ェ千ル 1 - 1 - ( 2 H ) フタラジ ノ ンの製造
    [0441] 7—カルボキシ— 4一 [ 2— （ 5—ェチルチェ二ル） ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン 2 . 0 gをエタノール 2 0 0 m 1に溶解 後、 触媒量の港琉酸を加え、 5時間還流する。 減圧下に溶媒を 留去し、 残渣に齚酸ェチル 2 0 0«1と 5 %炭酸力 リ水溶液 1 0 Omlの混合液を加え、 撹拌後有機層を分取する。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 滅圧下で酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ 一に付す。 クロロホルムとメタ ノールの混液 （ 2 0 : 1 ， V / V ) で展開、 溶出して 7—エト キシ力ルボニルー 4 一 [ 2— ( 5—ェチルチェニル） ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンを得る。 この 7 —エトキシカルボ二ル ー 4 - [ 2— （ 5—ェチルチェニル〉 ] — 1 — ( 2 H ) フタラジ ノンを原料と して用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0442] m p 1 3 3へ 1 3 6 CC
    [0443] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 7 1 0 ， 1 6 6 0 N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 3 6 ( 3 H , t , J 二 丁 H z ) , 1 . 4 1 ( 3 H , t ， J = 7 H z ) , 2 . 8 9 ( 2 H ， q , J = 7 H z ) , 4 . 2 〜 4 . 丁 （ 6 H , m ) , ό . 丁 〜 7 . 4 ( 5 H , m ) , 7 . 9 〜 8 . 5 ( 2 Η , rri ) , 9 . 0 0 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ )
    [0444] 実施例 3 9
    [0445] 7 —カルボキシ— 4 一 [ 2 — （ 5 —ェチルチェニル ） ] — 2 — 「 2 — （ 1 _ 1 Η —イ ミ ダゾリル） ェチル Ί 一 1 — ( 2 Η ) フ タラジノンの製造
    [0446] 10 実施例 3 8で得られた 7 —エトキシカルボ二/レー 4 — 2 - ( 5 —ェチルチェニル ） ] — 2 — [ 2 — （ 1 一 1 Η —イ ミ ダゾ' リル ） ェチル] — 1 — ( 2 Η ) フタラジノン 1 . 0 gをメタ ノ ール 5 0 m lに溶解後、 水酸化ナト リウム 0 . 3 gを含む水溶液 を加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応後、 滅圧下に溶媒を留去
    [0447] 15
    [0448] し 、 次いで、 残渣に冷水 2 0 m lを加える 。 不溶物を 去した後 冷却下、 液を 6 N—塩酸で中性にする。 水を減圧下留去した 後、 残渣を含水エタノ一ルで卜 リチュレー トする こ によ L 的物を得た。
    [0449] m p > 2 8 0 °C
    [0450] 20
    [0451] I R ( K B r ) c m " 1 ； 7 0 0 - 2 3 0 0 , 1 ό 6 0 N M R ( D 2 O ) 値 ： ] . 0 2 ( 3 H t , J = 丁 H z )
    [0452] 2 . 4 7 ( 2 H , q J = 7 H z ) 4 . 1 7 ( 4 H , b r s ) , 6 . 2 - S . 2 ( 7 H m ) , S . 4 1
    [0453] ( 1 H , s )
    [0454] Z5 8 - J 2 - ( 5—クロルチェ二ル ） ] 一 6 - [ 2 - ( 1 - 1 H ィィミダゾリル_) ェ ルっ_一 5— 6_H_) ピリ ド 「 d ビリ ダジダノンの 造
    [0455] 原料に 8—リ [ 2 — ( 5—クロルチェニル） ] — 5 — ( 6 H ピリ ド [ 2 , 3レ— d ] ピ ダジノン を用い、 実施例 1 と同様の 操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0456] チ
    [0457] m p 2 04〜 2 0 7て
    [0458] レ
    [0459] I R ( K B r ) c m'1 ; 1 6 6 0
    [0460] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 4. 3〜 4 , 8 ( 4 Η , m ) .
    [0461] 6 . 8へ 7 . 4 ( 5 H , m ) , 7 . 5へ 丁 . 9 ( 1 Η , rii , 8 . 2〜 8 · 5 ( 1 H , m ) ， 3 9 . 0〜 9 . 2 ( 1 H，
    [0462] H
    [0463] m ) ,
    [0464] ピ
    [0465] 実施例 4
    [0466] 1 一 「 2 上 J—メ千ルチェニル） 1_ - 3 - L 11 - 1 H
    [0467] Γ
    [0468] 3
    [0469] ピリダジノンの製造
    [0470] 原料に 1 一 [ 2— ( 5 — メ チル'手工ニル 〉 ] 4 一 3 H ヒ d 'リ ド ' [ 3， 4 一 d ] ピリダジノンを用い、 実施例 1 と同様の接 作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0471] m p 1 4 6〜 1 4 7。C
    [0472] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
    [0473] N M R ( C D C l 3 ) ^ ; 2 . 54 ( 3 H， s ) ， 4 . 3 4 . 7 ( 4 H , m ) ， 6 . 7〜 丁 . 5 ( 5 H , m } ,
    [0474] 8 1 ( 1 H , d , J = 6 H z ) , 8. 1 ( 1 II , a
    [0475] J = 6 H z ) , 9 - 6 1 ( 1 H , s ) 実施例 4 2
    [0476] 4— [ ( 2—チェ二ル） メチル ] — 2— [ 2 ( 1 — 1 H— イ ミ ダゾ'リル） 工手ル Ί - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0477] 原料に 4一 [ ( 2—チェニル） メチル ] — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的 物を得た。
    [0478] m p 1 3 5〜 1 38。C
    [0479] I R ( K B r ) c m-' ; 1 6 6 0
    [0480] N M R ( C D C 1 c- ) ~値 ； 4 . 2〜 4 丁 ( 4 Η , rn ) '
    [0481] 4 . 3 3 ( 2 H , s ) , 6 . 6〜 7 . 8 { 9 Η , m )
    [0482] 8. 1〜 8. 5 ( 1 H， m )
    [0483] 実施例 4 3
    [0484] 4—フエニル一 2— [ 3—— ( 1 — 1 H -λ ダゾリル ） プロビ ル ] 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0485] 1 ， 2—ジブロムエタンの代わりに 1 ， 3—ジブロムプロパ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得 +、 m p 1 3 6〜 1 3 8。C
    [0486] 元素分析値
    [0487] 計算値 （％ ) C 7 2. 7 0 H 5. 4 9 N 1 6 . 9 6 実測値 （％ ) C 7 2 . 7 8 H 5. 6 2 N 1 6 . 7 S I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 6 0
    [0488] NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 2. 37 ( 2 H , q u i n t e t .
    [0489] J = 7 H z ) , 4 . 0 ό ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 3 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 丁 ， 0 0 ( 2 H , s 4〜 7 . 9 ( 9 H , m ) , 8. 4〜 8. 7 ( 1 Η , レ
    [0490] _ 1 m )
    [0491] 実施例 44
    [0492] 4 — フ ヱ ニル 上 4一 し 1 — 1 H—イ ミダゾ'リ ） ブチル ]
    [0493] - 1 - ( 2 H ) フ タラジノ ン の製造
    [0494] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 4 —ジブロムブタン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た m p 1 4 5〜 1 4 6
    [0495] 元素分析値
    [0496] 計算値 （％ ) C 7 3. 23 H 5 . 8 5 丁 実測値 （％〉 C 7 2. 84 H 5. 8 6 N 1 5 . 9 8 I R ( K B r ) c m"1 ; 1 64 0
    [0497] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 7〜 2. 1 ( 4 H , m ) ，
    [0498] 4 . 0 2 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) ， 4 . 34 ( 2 H
    [0499] J = 7 H z ) , 6 . 8〜 7 . 9 ( 1 1 H , m ) ， S . 3.、 8. 丁 （ 1 H , m )
    [0500] 実施例 4 5
    [0501] 4 一 フ エ二ル一 2— [ 5 -_(, 1 一— 1 H— ィ ミ ダゾ 'リ ル ）二'、ンチ
    [0502] 1 一 ( 2 H ) フ タラ ジ ノ ンの製造
    [0503] 1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムべンタ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得 た。
    [0504] m p 1 64〜 1 6 5。C
    [0505] 元素分析値
    [0506] 計算値 （％ ) C 7 2 つ H 5 . 1 0 N 1 実測値 （％ ) C 7 1 . 8 0 H 5. 1 6. N 1 7. 6 7 I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
    [0507] N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1 . 2〜 2. 2 ( 6 H , m ) -.
    [0508] 3. 9 0 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 28 ( 2 H , t J = 7 H z ) , 6. 8〜 7 . 9 ( 1 1 H , m ) , 8. 3〜 8. 7 ( 1 H， m )
    [0509] 実施例 4 6
    [0510] 4 —フエニル— 2— [ 6— ( 1 — 1 H—イ ミダゾリル） へキシ
    [0511] /レ Ί ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0512] 1 , 2—ジブロムエタンの代わりに 1 ， 6 —ジブ口ムへキサ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得 た。
    [0513] m p 1 0 1〜： L 0 3。C
    [0514] 元素分析値
    [0515] 計算値 （％ ) C 74 1 7 H 6. 5 0 N 1 5 . 04 実測値 。'） C 7 3 94 H ό . 4 9 Ν 1 4 . 7 0 I R ( K B r ) c m - 1 1 6 5 0
    [0516] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 2〜 2. 1 ( 8 H , ni ) ,
    [0517] 3 . 9 0 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4. 3 0 ( 2 H t
    [0518] J = 7 H z ) , 6 . 8〜丁 . 9 ( 1 1 H , m ) , 8 . 3
    [0519] 8. 7 ( 1 H , m )
    [0520] 実施例 4 7
    [0521] 4一フエニル一 2— [ 7— （ 1 — 1 H—イ ミダゾリル ） ォクチ ル] 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0522] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 8—ジブロムォクタ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ.とによ り 目的物を得 た。
    [0523] m p 8 1 〜 8 2。C
    [0524] 元素分析値
    [0525] 計算値 （％ ) C 7 4 . 9 6 H 7 0 5 9 9
    [0526] つ
    [0527] 実測値 （％ ) C 7 4 . 7 9 H 7 0 4 N 8 9 I R ( K B r ) c m "' ; 1 6 5 0
    [0528] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 2 '、 2 H m )
    [0529] 8 4 ( 2 H , t , J - 7 H z ) 4 2 Η
    [0530] J = 7 H z ) , 6 . 8〜 7 9 ( 1 1 Η , m 8 .
    [0531] 8 . 6 ( 1 H , m )
    [0532] 実施例 4 8
    [0533] 4 ー フ ヱ ニル _ 2 — 1 4 — ί 1 - 1 H 丄ミ ダゾ'リル） 一 2 ブテニル， 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0534] 1 ， 2 —ジブロムェタンの代わりに 1 , 4 —ジブロモー 2 — ブテン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的^ を得た。
    [0535] m p 1 6 9〜 1 7 2て
    [0536] I R ( K B r ) c m " 1 ; 1 6 6 0
    [0537] N M R ( C. D C 1 3 ) 値 ； 4 . 4〜 4 7 ( 2 H , m ) ,
    [0538] 4 . 7〜 5 . 0 ( 2 H ， m ) > 5 7〜 6 · 0 ( 2 H , m
    [0539] , 6 . 7 〜 8 . 0 ( 1 1 Η , m ) . 8 . 3〜 8 . ό ( 1 Η m )
    [0540] 実施例 4 9
    [0541] 4 一フ エニル 一 2 — 「 4 一 （ 1 一 1 H — イ ミダゾリル〉 一 2 — ブ手ニル ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの.製造
    [0542] 1 , 2 —ジブロムェタンの代わりに 1 , 4 —ジブロモ— 2 — ブチンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
    [0543] m p 1 1 1 〜 1 1 4。C
    [0544] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
    [0545] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 64 ( 2 H , s ) ， 5 . 0 3 ( 2 H , s ) ， 6 . 7〜 7 · 8 ( 1 1 H , m ) , S . 3 〜 8 . 6 ( 1 H , rn )
    [0546] 実施例 5 0
    [0547] 4 ーフヱニル一 2 — 「 4 一 （ 1 — 1 H—イ ミダゾ'リル ） ベンチ ル ] — 1 一 （ 2 H 〉 フタラジノンの製造
    [0548] 4 一フエ二ルー 1 — ( 2 H〉 フタラジノン 4 . 0 g , 1 , 4 一ジブロムペンタン 1 3 . 7 g及び炭酸カ リ 1 4 . 9 gを乾燥 ジメチルホルムァ ミ ド 5 0 mlに懸濁後、 6 5でで 2時間撹拌す る。 反応後、 冷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出する - 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去。 残留物を り 力 r/i カラムクロマ トグラフ ィ ーに付す。 ジクロルメ タンで展開、 出して 4 —フエ二ルー 2 — ( 4 —ブロモベンチル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 4 . 1 g ) を無色結晶と して得る。
    [0549] m p 1 3 2〜 1 3 3 V
    [0550] N M R ( C D C 1 3 ) S値 ； 1 . 6〜 2 . 4 ( 4 H , m ) ,
    [0551] 1 . 6 9 ( 3 H , d , J = 7 H z ) , 4 . 0〜 4 . 5 ( 3
    [0552] H , m ) , 7 . 3〜 7 . 9 ( 8 Η , m ) ， S . 3〜 8 . 丁 ( 1 H , m ) ィ ミダゾール 0 . 3 7 g及び水素化ナト.リウム 0 . 1 6 gを 乾燥テトラヒ ドロフラン 3 0 m 1に懸濁後、 氷一水冷却下、 上記 4 — フ エ二 /レ一 2 — ( 4 —ブロモペンチル〉 一 1 一 （ 2 H ) つ タラジノン 1 . 0 0 gを含む乾燥テトラヒ ドロフラン溶液を滴 下し 、 1 0時間加熱還流する。
    [0553] 反応後、 減圧下に溶媒を留去し 、 残渣にクロロホルム 1 0 0 mにと冷水 1 0 O mlの混合液を加え、 撹拌する。 有機層を分取し 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し 、 残留物を シ リ力 ゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付す。 クロ口ホ ムと メ タノールの混液 （ 2 0 : 1 , V V ) で展開し 、 溶出 して目 的物 （ 0 . 4 0 g ) を得る。
    [0554] m p 1 0 7〜 1 0 9て
    [0555] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
    [0556] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 4 7 ( 3 H , cl， J = 7 H z , 1 . 6〜 2 . 0 ( 4 H , rn ) , 3 . 7〜 4 5 ( 3 H , rn . 6 . 8〜 8 . 0 ( 1 1 H , ni ) ， 8 . つ S . 6 ( 1 H , rn )
    [0557] 実施例 5 1
    [0558] 4 一フヱニルー 2 [ 4 - ( 1 H ィ ミダゾ リ ル チル ) シクロへキシルメチル ] 一 1 — ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
    [0559] 1 , 2 —ジブロムエタンの代わりに 1 , 4 一ビス （プロモ メ チル） シクロへキサンを用い、 実施例 1 と同镌の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0560] m 2 0 8〜 2 1 0。C
    [0561] N M R ( C D C 1 3 ) (5値 ； 0 . Ί〜 2 . 1 ( 1 0 H , rn , '- ">
    [0562] . J ( 2 H , d , J =丁 H z .4 . 1 1 ( 2 K , d J = 丁 H z ) , ό . 7〜 丁 . 8 ( 1 1 H , m ) , S . 3 - S . 6 ( 1 H , m )
    [0563] 実施例 5 2
    [0564] 4 一 （ 2—手工二ル.） - 2 - [ 3 - ( 1 — 1 H— イ ミ ダ、 リル プロピル つ 一 1 一 ( 2 H ) フ タラジノ ン の製造
    [0565] 1 , 2—ジブロムェタンの代わ り に 1 , 3— ジブ口ムブ口パ ン を 、 また、 原料に 4 一 （ 2—チェニル） — 1 — ( 2 H フ タ ラジノン を用いて 、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を得た。
    [0566] m S 2〜 84 V.
    [0567] 元素分析値
    [0568] 計算値 （ ) C 64 . 2 7 Η 4 7 9 i . b 5 実測値 （ ) C 6 3 . 7 S Η 4 8 9 N 1 ό . 5 9
    [0569] I R ( Κ Β r ) c m ~· ' ； 1 6 5 0
    [0570] Ν Μ Pt ( C D C 1 3 ) 値 ： 2. 3 2 ( 2 Η . q u i n t e 1 ,
    [0571] J =- 7 H 2 } , 4 . 0 Γ) · 2 H , t . 丁 H z ) .
    [0572] 4. 2 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , . 8、. S . 1
    [0573] ( 9 H , m ) ， 8. 1〜 S . ό ( 1 H , m )
    [0574] 実施例 5 3
    [0575] 4 — ( 2—チェニル ） — [ 5— （ 1 — 1 H—イ ミ ダゾ'リ ル ぺンチル ] 1 一 ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
    [0576] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 5—ジブ σムベン タ ンを、 また、 原料に 4— ( 2—チェニル ） _ 1 一 （ 2 Η ) フタ ラジノン を用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 4" 的物を無色油状物質と して得た。
    [0577] I R ( K B r ) c m - ! ； 1 6 5 0
    [0578] N M R ( C D C 1 3 ) a ； 1 . 2〜 2. 2 ( 6 H , m ) ,
    [0579] 3 . 9 3 ( 2 H , t , J = 7 Η ζ ) , 4 . 29 ( 2 Η , t . J - 7 Η ζ ) , G - 8〜丁 · 2 ( 9 Η , m ) , 8. 3へ 8. 6 ( 1 Η , m )
    [0580] この油状物質を塩化水素で飽和したエタ ノールに溶解した。 減圧下に溶媒を留去し 、 残渣をエーテルで卜 リチユレ一トする こ とによ り 目的物の塩酸塩を得た。
    [0581] m p 1 6 9〜 1 7 1 °C
    [0582] 実施例 54
    [0583] 6 , 7—ジメ トキシ ー 4一フ エ二ルー 2— 「 5 — ( 1 - 1 H - ィ ミダゾリル ) ぺンチル] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0584] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロム くンタ ン を 、 また、 原料に 6 ， 7 —ジメ トキシ一 4—フエニル— 1 一 ( 2 H ) フタラジノ ンを南いて 、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を無色油状物質と して得た。
    [0585] I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 50
    [0586] N M R { C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 2〜 2 . 2 ( 6 H , m ) ,
    [0587] 3. 8 1 ( 3 H , s ) , 3 . 9 0 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) ， 4 . 0 1 ( 3 H , s ) , 4 . 24 ( 2 H , t , J - 7 H z ) ， 6 . 7〜8. 0 ( 1 0 H , m )
    [0588] 目的物の塩酸塩は、 実施例 5 3 と同様の操作を行う ことによ り得られた。
    [0589] m p 1 0 5 実施例 5 5
    [0590] 4 一 （ 3—ピリジル） 一 2— 「 5— ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル.：) ペンチル - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0591] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブ口ムぺンタ ン を、 また、 原料に 4— ( 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り目 的物を得た。
    [0592] m p 1 2 6〜： L 28 V
    [0593] I R ( K B r ) c m'1 ; 1 6 5 0
    [0594] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 0〜 2. 2 ( 6 H , m ) .
    [0595] 3 . 8 9 ( 2 H， t , J = 7 H z ) , 4 . 2 5 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6 - 7〜 8. 0 ( 8 H , m ) , 8. 3〜 8. 6 ( 1 H , m ) ， 8. 6〜 8. 9 ( 2 H， m )
    [0596] 実施例 5 6
    [0597] 4— ( 4 _ピリ ジル） 一 2— 「 5— （ 1 — 1 H— イ ミ ダゾリル ） ペンチル — 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0598] 1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5 —ジブ口ムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 （ 4—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 の方法 Aと同様の操作を行う こ と によ り 目的物を得た。
    [0599] m p 1 1 8〜 1 2 0 °C
    [0600] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
    [0601] N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1 , 1〜 2. 2 ( 6 H， m ) ,
    [0602] 3. 89 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) , 4 . 2 6 ( 2 H . t . J = 7 H z ) , ό . 7〜丁 . 9 ( 8 H , m ) , 8. 3〜 8. 6 ( 1 H， m ) ， 8. 6〜 8. 9. ( 2 H , m )
    [0603] 実施例 5 7
    [0604] 4 一 （ 2—ピリ ジル ） 一 2— [ 5 - ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル ) ペンチル ] — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0605] 1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムペンタ ンを、 また、 原料に 4— ( 2—ピリ ジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を油状物質と して得た。
    [0606] I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
    [0607] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 1〜 2 . 2 ( 6 H , m ) ，
    [0608] 3 . 88 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6 . 7〜 8. 8 ( 1 1 H , in )
    [0609] この油状物質 0 . 6 0 gをエタノール 5mlに溶解した後、 シュ ゥ酸 0 . 2 1 gを含むエタノール溶液 3 mlを加え、 室温下で 5 分間撹拌した。
    [0610] 次いで、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をエーテルとエタ ノ一 ルの混合液 （ 1 ： 1 ， V /〜' ） でト リチュレー トする こ とによ り 、 目的物のシユウ酸塩 （ 0 . 5 0 g ) を得た。
    [0611] m p 1 1 4〜 1 1 8。C
    [0612] 実施例 5 8
    [0613] 4一 [ 2 — （ 1 ーメチル一 1 H—イ ミダゾリル） ] 2— [ 5 - ( 1 一 1 H—イ ミダゾリル） ぺンチル ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラ ジノンの製造
    [0614] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 5 —ジブロムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 [ 2— （ 1 ーメチルー 1 H—イ ミダゾ リル） ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを.用いて、 実施例 1 と同 様の操作を行う こ とによ り 目的物を油状物質と して得た。
    [0615] I R ( K B r ) c m-' ; 1 6 5 0
    [0616] N M R ( C D C 1 a ) 値 ； 1 . 1〜2. 1 ( 6 H， m ) ,
    [0617] 3. 8 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 3. 83 ( 3 H , s ) , 4. 1 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6. 7〜8. 0 ( 8 H , m ) , 8. 3〜8. 6 ( 1 H , m )
    [0618] 実施例 5 9
    [0619] 4一 _[ 2— (—1 —イ ソァロピル一 1 H—イ ミダゾリル 〉 ] 一 2 一 「 5— （ 1 H _ ゾ' |_ル）_ペンチル Ί — 1 一 ( 2 H ') フタラジノンの製造
    [0620] 1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 [ 2— （ 1 ーィ ソプロピル一 1 H—ィ ミダゾリル〉 ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 、 目的物を油状物質と して得 た。
    [0621] I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 6 0
    [0622] N M R ( C D C 1 3 ) <ϊ値 ； 1 . 0〜 2 L ( 6 H , m ) ,
    [0623] 1 . 4 0 ( 6 H , d , J = 7 H z ) 3 . 78 ( 2 H t ,
    [0624] J = 7 H z ) ， 4. 1 8 ( 2 H , t J = 7 H z ) ,
    [0625] 5. 48 ( 1 H , q u i n t e t , J = 7 H z ) , 6. 7
    [0626] 〜8. 0 ( 7 H , m ) ， 8. 2〜8. 6 ( 2 H , m ) 実施例ら 0
    [0627] 4一 [ 3—エトキシカルボ二ルフエニル〉 — 2— [ 2— （ 1 — _1 Hニイ ミ_ダゾJ、 ル' ) ェチル "1 一 1一 ( 2 H ) フタラジノンの 製造
    [0628] 原料に 4一 （ 3—エトキシカルボニルフ ニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こと によ り、 目的物を得た。
    [0629] m p 1 1 6〜 1 8。C
    [0630] 1 R ( K B r ) c m - 1 ； レ c = o 1 7 3 0 , 1 6 5 0
    [0631] N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 38 ( 3 H , t , J - 7 H z )
    [0632] , 4 . 3 5 ( 2 Η , q， J = 7 Η ζ ) , 4 . 3〜4 > 7 ( 4 Η , m ) ， 6 . 8〜 8. 6 ( 1 1 Η， m )
    [0633] 実施例 6 1
    [0634] 2—ェチル一 4— ( 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H 〉 フタラジノ ンの製造
    [0635] 窒素雰囲気下、 水素化十ト リウム （ 4 0 m g ) のジメチルホ ルムアミ ド （ 5 ml ) 懸濁液中に、 4一 （ 3—ピリジル〉 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 0 . 2 0 g ) を加え、 室温下 3 0分間 撹拌した。 反応液を氷冷し、 ェチルプロマイ ド （ 0 . 08κ«1 ) を加え同温度で 1時間撹拌した。 反応混合物を冷水中にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸 マグネシウムで乾燥後、 减圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 クロ口ホルムとァ セ卜ンの混液 （ 9 9 : 1 ， V V ) 、 で展開、 溶出して目的物 ( 0. 1 7 g ) を無色結晶と して得た。
    [0636] m p 1 5 6〜 1 5 7。C
    [0637] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t,J = 7Hz) , 4.34 (2H , q , J-- 7Ηζ) ,7.2-8.1(5Η,η.)；8.3-8.9 (3Η , m) 実施例 6 2
    [0638] 2—メチルー 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノ ンの製造
    [0639] ェチルブ口マイ ドの代わりにメチルョーダイ ドを用い、 実施 例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得た。
    [0640] m p 1 5 3〜 1 54。C
    [0641] N M R ( C D C 1 3 ) S値 ； 3.90(3H，s) ,7.2、8.0 (5H , m) , 8.3、
    [0642] 実施例 6 3
    [0643] 2— ( 2—メ トキシェチル） 一 4 一 （ 3—ピリジル） — 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0644] ェチルブロマイ ドの代わりに、 2—メ トキシェチルクロライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を 得た。
    [0645] m p 1 0 7〜 1 08°C
    [0646] N M R ( C D C 1 a ) 5値 ； 3.35(3H，s) ,3.83 (2H , t , J = 5Hz)，
    [0647] 4.46(2H,t,J=5Hz) , 7.2-8.1 (5H , rn) , 8.4-9.0 (3H , rn)
    [0648] 実施例 64
    [0649] 2—ェ卜キシカルボ二ルメチルー 4— ( 3—ピリジル ） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0650] ェチルブロマイ ドの代わりに、 ブロモ酢酸ェチルを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得た。
    [0651] m p 1 80〜： L 8 1。C
    [0652] N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1.30(3H,t，J=7Hz) ,4.23(2H，q，J:
    [0653] 7Hz) ,5.04(2H,s) , 7.2-8.1 (5H , m) , 8.4-9.0 (3H , rn) 実施例 6 5
    [0654] 2 —エトキシカルボ二ル'プロピル— 4 一 （ 3 —ピリ ジル ) - 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0655] ェチルプロマイ ドの代わりに、 ブロモ酷酸ェチルを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
    [0656] m p 1 04〜： L 0 5。C
    [0657] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.20(3H，t，J-7i ) ,2.0-2.5(4H ,ιη) , 4.05(2H,q,J = 7Hz) , 4.35 (2Η , t , J = 7Hz 7. Ζ-8.1 (5Η , in) ,8.3-
    [0658] 実施例 6 6
    [0659] 2 —イ ソプロピル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
    [0660] ェチルブロマイ ドの代わりに、 ィ ソァロピ /レブ口マ イ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た m p 1 2 6 ·、 1 2 7。C
    [0661] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(6H,d,J-7Hz) ,5.50(lH，『n) ,7.2
    [0662] -S.2(5H,m) ,S.4-9.1(3H,m
    [0663] 実施例 6 7
    [0664] 2 —ァリル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル 〉 一 1 一 （ 2 H ) フ タラジノ ンの製造
    [0665] ェチルプロマイ ドの代わりに、 ァリルプロマイ ドを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
    [0666] m p 1 4 5〜： L 4 6で
    [0667] N M R ( C D C 1 3 ) ^値 ； .8-5.5(4H,rn) , 5.7-6.4 ( 1H , m) , 7.2 -8.1(5H,rn)8.4-8.9(3H,rn) 実施例 68
    [0668] 2—ァセチル一 4— ( 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジ ノンの製造
    [0669] ェチルプロマイ ドの代わりに、 ァセチルク口ライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
    [0670] m p 1 6 7〜 1 6 8。C
    [0671] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2.77(3H，s) , 7.3-8.1 (5H , m) ,8.4、
    [0672] 9.0(3H,m)
    [0673] 実施例 6 9
    [0674] 2— ri—プロピル ·一 4— ( 3—ピリジル 〉 一 1 — ( 2 Η ) フ タ ラジノンの製造
    [0675] ェチルブロマイ ドの代わりに、 η—プロピルブロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た m p 1 4 2.5〜 1 4 3 .5。C
    [0676] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 · 02 (3H， t， , 7Hz ) ,1.91(2H,rn)， 4.23(2H,t,J-7Hz) ,7.2-S.l(5H,in) ,8.3-9.0(3H,ffl)
    [0677] 実施例 7 0
    [0678] 2— n—ブチルー 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノンの製造
    [0679] ェチルブロマイ ドの代わりに、 n—ブチルブロマイ ドを用い 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
    [0680] m p 1 1 5〜 1 1 6 CC
    [0681] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.98(3H't,J = 7Hz) '1·:ΐ·υ(4Η'«ι)， 4.33(2H,t,J = 7Hz) ,7.E-8.2(5H,m) ,8.4-9.1(3H,rn)
    [0682] 実施例 7 1 2 —プロパルギル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） .— 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
    [0683] ェチルプロマイ ドの代わりに、 プロパルギルプロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た , m p 1 8 7〜 1 8 8。C
    [0684] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2.22(lH，t，J-2Hz)， 5 , 02 (2H， d , J--
    [0685] 7Hz) ,7.2-8.1 (5H,m) ,8.3-8.9(3H,tn)
    [0686] 実施例 7 2 ·
    [0687] 2 — ( 3 — ズチルー 2 —ブテニル） — 4 一 （ 3 —ピリ ジ )1 ) -- 1 一 （ 2 H 〉 フタラジノンの製造
    [0688] ェチルブロマイ ドの代わりに 4 ーブロモー 2 —メチル — 2 — ブテンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り 目 的物を得た。
    [0689] m P 1 5 2 . 5〜 1 5 3 . 5 °C
    [0690] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 · 75 (3H， s)， 1.86 (3H , s〉， 4.90 (2H , d J = 7Hz) ,5.54(lH,m) , 7.3-8.2 (5H , ι«) , 8.4-9.1 (3H , m)
    [0691] 実施例 7 3
    [0692] 2 —シクロペンチルー 4 一 （ 3 —ピリ ジル ) — 1 — ( 2 H ) マ タラジノンの製造
    [0693] ェチルブロマイ ドの代わりにシクロペンチルブ口マイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た m p 1 3 5〜 1 3 7。C
    [0694] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.5-2.5 (8H ,m) , 5 · 3、5.9 ( 1H , m )， 7 · 2 -8.2(5H ,m) ,8.4-9.1 (3H,tn)
    [0695] 実施例 7 4 2—シクロへキシルメチル一 4一 （ 3—ピリ ジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0696] ェチルブロマイ ドの代わりに、 シクロへキシルメチルブロマ ィ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的 物を得た。
    [0697] m p 1 7 0〜 ： L 7 2。C
    [0698] NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.8-2.5(llH,rn) , 4.18 (2H , d , J = 7flz)
    [0699] 7.2-S.2(5H,m) , 8.4、9 · 1 (3H， HI)
    [0700] 実施例 7 5
    [0701] 2— n—ォクチルー 4— ( 3—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
    [0702] ェチルブロマイ ドの代わりに、 n—ォクチルプロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目的物を得た N MR ( C D C 1 3 ) <J値 ； 1.6〜2,2(15H，m〉 , 4.28 (2H , t , J-7Hz) 7.2-8.1(5H,m) , 8.3-8.9 (3H , m)
    [0703] 実施例 7 6
    [0704] 2—べン ジル 一 4— ( 3—ピリ ジル ） 一 1 — ( 2 H 、' フ タ ラジ ノンの製造
    [0705] ェチルブロマィ ドの代わりに、 ベンジルブロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
    [0706] m p 1 80〜 1 8 2 °C
    [0707] NM R ( C D C 1 3) 値 ； 5.47(2H,s)，7.2、8.1(10H，『《) ,8.4-
    [0708] 9.1 (3H ,M)
    [0709] 実施例 7 7
    [0710] 2— - ( 2—ォキ、ノァ口ピル） 一— 4— ( 3—ピリ ジル、) — 1 — ( H ) フタラジノンの製造
    [0711] ェチルプロマイ ドの代わりに、 クロ口アセ トンを用い、 実施 例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目的物を得た。
    [0712] m p 1 5 0〜 1 5 1て- N M R ( C D C 1 3 ) δ ·, 2.28(3H,s) ,5.08(2H,s) ,7.2-8.1 (5H,M) ,8·4、·9.0(3Η，《ι)
    [0713] 実施例 7 8
    [0714] 2 - [ 2— （ 1 —ピロリ ジノ ） ェチル ] 一 4一 （ 3—ピリ ジル） — 1 — ( 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0715] 窒素雰囲気下、 水素化ナト リゥム （ 0.40g ) のジメチルホル ムアミ ド （ 5 0 «11〉 懸濁液中に、 4一 （ 3—ピリジル〉 — 1 一 ( 2 H ) フタラジノン （2.0s)を加え、 室温下 3 0分間撹拌し た。 次いで反応液を永冷し、 1 ， 2—ジブロモェタン （ 2.3ml ) を加えた後、 同温度で 1.5時間撹拌した。 実施例 6 1 と同様の 処理によ り 2— （ 2—ブロモェチル） — 4一 （ 3—ピリジ/レ ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン（2.5s)を無色結晶と して得た。
    [0716] m P 1 4 、 1 4 2て
    [0717] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.76( H,t，J:7Hz) , 4.64 (2H , t , J = 7H z) ,7.2-8.0(5H,rn) ,8.2-8.9(3H,m)
    [0718] 次いで、 得られた 2— ( 2 —プロモェチル） — 4— ( 3—ビ リジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン（0.30s)のジメチルホル ムアミ ド （ 1 0ml ) 溶液に、 窒素雰囲気下、 ピロリジン （ 0.30 ml)を加え 7 0てで 2時間加熱した。 反応後、 実施例 6 1 と同 様の後処理を行なう ことによ り 、 目的物 （ 0.14s)を無色結晶と して得た。 m p 1 4 3〜： L 44。C
    [0719] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 ·75(4Η,ηι)，2.62(4H，m〉，2.96(2H,t
    [0720] J = 7Hz) ,4.46(EH,t,J = 7Hz) ,7.2-8.1(5H,rn) , 8.4-9.0 (3H , m) 実施例 7 9
    [0721] 2— （ 2—チオフエノキジェチル） 4 — ( 3 —ピリジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0722] ピロリジンの代わりにチォフエノールと水素化ナト リ ウムを 用い、 実施例 78と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得 た。
    [0723] m p 1 3 3〜 1 34。C
    [0724] N M R ( C D C i 3〉 値 ； 3.44(2H，t，J = 7Hz〉，4·57(2H,t，J-- 7ί^z) ,7.0-8.0(10H,rn) ,8.4-9.0(3H,ro)
    [0725] 実施例 8 0
    [0726] 2— [ 2— 「 1 — ( 1 H ) テトラゾリル] ェチル ] - 4 - ( 3 一ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0727] ピロリ ジンの代わりに 1 H—テトラゾールを用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た t
    [0728] m p 1 4 1〜： L 4 2 °C
    [0729] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.6-5.0(2H,rn) , 5. l-δ .4 (2H . rn) , 7.2
    [0730] -8.0(5H,m) ,8.4-8.9(4H,m)
    [0731] 実施例 8 1
    [0732] 2— [ 2 — ( 2 —ピリ ミジニル） チォェチル ] - - ( 3 —ビ リジル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0733] ピロリ ジンの代わりに 2 —メルカプトピリ ミ ジンと水素化ナ トリウムを用い、 実施例 7 8 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
    [0734] m p 1 4 5〜 1 4 6 °C
    [0735] N M R. ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.70(2H,t，J-6Hz) ,4.71(2H，t，J = 6H z) ,6.90(lH,t，J = 5Hz) , .2-8.1 (5fl ,m) , 8.44 (2H , d , J = 5Hz) .
    [0736] 8.4、9·0(3Η，》)
    [0737] 実施例 8 2
    [0738] 2 — （ 2 —フタルイ ミ ド I：チル） 一 4 — ( 3 —ピリ ジル） 一 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0739] ピロリ ジンの代わりにフタルイ ミ ドカ リ ウムを用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
    [0740] m p 2 1 9〜2 2 1
    [0741] N M P, ( C D C 1 3 ) ^値 ； 4,0 .4(2H，m) ,4.4、4.8(2H，m) ,7.1
    [0742] 、7.9(9H，ni)，8.3~8.7(3H，w)
    [0743] 実施例 8 3
    [0744] 2 — [ 2 — （ 2 —チアゾリ二ル ) チォェチル ] 一 4 一 （ 3 —ビ リ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0745] ビ口リ ジンの代わりに 2 —メルカプトチアゾ'リ二 と水素化十 ト リウムを用い、 実施例 7 8 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
    [0746] m p 1 2 3〜 1 24 °C
    [0747] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.27(2H,t，J-7Hz) , 3.68 (2H , t , J = 6H z) ,4.03 (2H,t,J--7Hz) ,4.59 (2H,t,J = 6Hz)， 7.1、S .0 (5H， m) , 8.3-8.9(3H,m)
    [0748] 実施例 84
    [0749] 2— し 4 一 （ 2 —ピリ ミ ジル） ォブチル ] 一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0750] 1 , 2 —ジブロモェタンの代わりに 1 , 4 一ジブロモブタン を用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう こ とによ り 、 2 — ( 4 —プロモブチル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノン [ m p 1 3 4〜 1 3 5 C、 N M R ( C D C 1 3 ) d ； 1.6-2.4 (4H , M) ,3.45(2H, t,J = 7Hz) ,4.33 (2H , t , J = 7Hz) , 7.2、8.0(5H，tn)，8.3、9.0(3H，m)]を合成した後、 ピロリ ジンの代 わりに 2 —メルカプトピリ ミジンと水素化ナト リウムを用いる ことによ り 目的物を得た。
    [0751] m p 1 1 7〜： L 1 8。C
    [0752] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.6、2.5(4H，m) ,3.20(2H, t ,J = 7Hz) ,
    [0753] 4.34(2H, t,J=7Hz) ,6.85(lH, t ,J=5Hz) , 7.3-8.2 (5H ,m) ,8.42
    [0754] (2H,d,J=5Hz) ,8.4、9.1 (3H，w)
    [0755] 実施例 8 5
    [0756] 2 - ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 4 — ( 3 —ピリジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0757] 実施例 6 1 と同様の方法によ り 、 4 一 （ 3 —ピリ ジ 〗 - 1 ( 2 H ) フタラジノン（0.30s)と 2 —ブロモェチルアセテー ト ( 0 · 17m よ り 、 2 — ( 2 —ァセトキシェチル） — 4 — ( 3 — ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノン （ 0.35 g ) を合成し、 これ （ 0.35s)をテトラヒ ドロフラン 5 mlに溶解した後、 1 0 % 水酸化ナト リウム水溶液 5 mlを加え、 4 0 で 2 . 5時間撹押 した。 加水分解後、 氷冷下で反応液を 3 Ν—塩酸によ り中和し 、 目的物をテトラヒ ドロフランとクロ口ホルムの混液で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗滌した後、 分取し、 硫酸マグネシ ウム で乾燥した。 次いで、 滅圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付した。 クロロホルムとメタノ
    [0758] —ル混液 （ 99 ： 1 , ν/' V ) で展開、 溶出し 、 目的物を (0.27s)無色結晶と して得た。
    [0759] m p 1 72〜 1 74。C
    [0760] N M R ( C D C 1 a ) ^値- ; 3.0(lH，br s) , 4.07 (2H , t , J = 5Hz ) ,
    [0761] 4.51(2fi,t,J-5Hz) ,7.2-8.0(5Η,κι) ,8.4-9.0(3Η,ιη)
    [0762] 実施例 86
    [0763] 2—力ルボキシメチル一 4— ( 3—ピリ ジル ） 一 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0764] 実施例 85と同様の加水分解を行う ことによ り 、 実施例 64 で得られた 2—エトキシカルボニルメチルー 4一 ( 3 -ピリ ジ ル〉 一 1一 （ 2 Η ) フタラジノンよ り 目的物を得た。
    [0765] m p 24 1〜242。C 1
    [0766] N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 4.93 (2H , s) , 7 · 5、9.0 (SH，【n) 実施例 87
    [0767] 2— （ 3—カルボキシプ άピル ） 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） — 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンめ製造
    [0768] 実施例 85と同様の加水分解を行う こ とによ り 、 実施例 6 5 で得られた 2— （ 3—エトキシカルボ二ルァロピル） — 4一 （ ―ピリジル〉 一 1— ( 2 Η ) フタラジノンよ り 目的物を得た。 m ρ 189〜： L 90。C
    [0769] N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 1 · 7、2.7 (4H , m) , 4 · 23 (2H， t , J-
    [0770] 実施例 88 2 —ビニル一 4 — ( 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノ ンの製造
    [0771] 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （ 0.15S)のメタノール溶液 に、 2 — ( 2—プロモェチル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 0.30s)を加え、 50 で 1時間撹拌し た。 次いで、 実施例 6 1 と同様の後処理を行なう ことによ り、 目的物 （0.21s)を得た。
    [0772] m p 1 9 0〜： L 9 2 eC
    [0773] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.97(lH,d,J:9Hz) , 5.79 (1H , d , J = 16
    [0774] Hz) ,7.2-8.2(6H,m) ,8.5-9.1(3H,»n)
    [0775] 実施例 8 9
    [0776] 2 — （ 2 —アミノエチル） — 4一 （ 3 —ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0777] 窒素雰囲気下、 実施例 8 2で得た 2 — （ 2 —フタルイ ミ ドエ チル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン (1.0s)と 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 0.46s)をエタノー I ( 30ml ) に懸濁した後、 3時間還流した。 冷却後、 析出した不 溶物を沪去し、 沪液を減圧下に濃縮した。 次いで残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、 クロ口ホルムとメタ ノールの混液 （ 9 6 ： 4 ： v Z V ) で展開、 溶出して目的物 ( 0.58s)を無色結晶と して得た。
    [0778] m p 1 6 2〜 1 6 3。C
    [0779] N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 1.86 H， s) , 3.00 (2H , t , J-7Hz ) 4.20(2H,t,J=7Hz) ,7.4-8.2(5Η,ιη) , 8.2-8.6 (1H , m) ,8.6-8.9 (2H , BI) 実施例 9 0
    [0780] 2 - ( 2—ベンゼンスルホンアミ ドエチル〉 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0781] 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （53»g)のジメチルホルム アミ ド （ 1 Oral ) 懸濁液に、 実施例 8 で得た 2— ( 2—アミ ノエチル） 一 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノ ン （ 0.30S)を加え、 室温下 3 0分間撹拌した。 反応液を氷冷し ， ベンゼンスルホニルクロライ ド （0.21ml)を加えた後、 更に水 冷下で 1時間撹拌した。 反応混合物を冷水中にあけ、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸マグネ ゥムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ ィーに付した。 クロロホルムとメタノール の混液 （ 9 9 : 1 , v / V ) で展開、 溶出して目的物 （0.20s) を無色結晶と して得た。
    [0782] m p 1 5 7〜： L 5 9。C
    [0783] N M R ( C D C 1 3 ) ί値 ； 3.51(EH,t,J = 6Hz) ,3.60{2H , t , J = 6H z) ,5.8S(lH,t,J = 6Hz) , 7.1-S .1 (10H , m) , S .3-8.7 ( 111 , m) , 8.
    [0784] -9.0(EH,m)
    [0785] 実施例 9 1
    [0786] 2— （ 3—イ ソプロピル力ルバモィルプ口ピル） 一 4一 ( 3 - ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0787] 実施例 8 7で得た 2 - ( 3—カルボキシァ口ピル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノン （ 0.29S)と ト リェチ ルァミン （0·14η>1)のジクロロメタン（10ml)溶液に、 冷却下五 塩化リン（0.21g)を加え 15分間撹拌した。 反応液を滅圧下で濃 縮し、 残渣に塩化メチレン （ 10ml)とテトラヒ ドロフラン （ 10 ml ) を加え同様に瀵縮した。 更にテトラヒ ドロフラン （20ml) を加えて溏縮した後、 ジメチルホルムアミ ド （ IOBI 1 )を加え、 これに氷冷下ィ ソプロピルァミン （O.lSml)を滴下した。 次い で、 氷冷下で 1時間、 室温で 3時間撹拌した後、 冷水中にあけ クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸 マグネシウムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留まし、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 クロ口ホルムとメ タノールの混液 （ 9 9 ： 1 ， V . V ) で展開、 溶出した目的物 ( 0.04g)を無色結晶と して得た。
    [0788] in 1 5 8〜： L 5 9。C
    [0789] N M R ( C D C 1 3〉 <5値 ； 1.13(6H,d，J = 7Hz) ,2.24(2H,rn) ,
    [0790] 4.00(lH,m) ,4.37(EH,t,J=7Hz) ,6.1(lH,br s) ,7.2-8.Z(5H, m) ,8.4-9.1(3H,rn)
    [0791] 実施例 9 2
    [0792] 2—ェチル — 7 —フルオロー 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0793] 4 — ( 3 —ピリジル〉 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの代わり に 7 —フルオロー 4 — ( 3—ピリジル ；） 一 1 — ( 2 H ) フタラ ジノンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目 的物を得た。
    [0794] m F> 1 6 3 ·、.1 64。C
    [0795] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.44(3H，t，J = 7Hz) , 4.33 (2H , q , J--
    [0796] 7Hz ) ,7.2-8.3(5H,m) ,8.6、8.9 ( 2H,rn)
    [0797] 実施例 9 3 2 — ( 4 —メ トキシカルボ二ルベンジル） .一 4 一 （ 3 —ピリ ジ ル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0798] ェチルプロマイ ドの代わりにメチルー 4一 （プロモメチル ） ベンゾエートを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことに よ り目的物を得た。
    [0799] m p 1 74〜 1 7 6。C
    [0800] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.87(3H，s)，5.50(2H，s) ,7.2~8.1
    [0801] OH.rn) ,8·3、9.0(3Η，ίη)
    [0802] 実施例 94
    [0803] 2 —イ ソブチル一 4 — ( 3 —ピリ ジル〉 一 1 一 （ 2 Η ) フタラ ジノンの製造
    [0804] ェチルプロマイ ドの代わりに、 イ ソプチルブロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
    [0805] m p 1 5 0〜： L 5 1。C
    [0806] N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1.03(6H，d, J = 7Hz) ,2.41(1Η,ιη) ,
    [0807] 4.17(2H,d, J = 7Hz) ,7.2-8.1(5H,rn) ,8.4-9.1(3Η,ι«)
    [0808] 実施例 9 5
    [0809] 2 —フエニルスルホニルー 4 — ( 3 —ピリジル ) 一 1 一 （ 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0810] ェチルブロマイ ドの代わりにベンゼンスルホニルクロラィ ド を用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り目的物を 得た。
    [0811] m ρ 1 7 2〜： L 7 3で- N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 7.2〜8.6(11Η，《ι) ,8.7〜9,0(2H，m) 実施例 9 6 2 - ( 2—テノィノレ） 一 4 — ( 3—ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0812] ェチルプロマイ ドの代わりに 2—チォフェンカルボ二ルク口 ライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことにより目 的物を得た。
    [0813] m p 1 6 5〜： L 6 7で
    [0814] NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 7.0-8.6(8H,m) ,S.4-9.1(3H,m) 実施例 9 7
    [0815] 2— ( 3—クロ口ベンジル ） 一 4 — ( 3—ピリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0816] ェチルブロマイ ドの代わりに 3—クロ口ベンジルクロラィ ド を用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を 得た。
    [0817] m P 1 7 0〜 1 7 1て
    [0818] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 5.39 (2H , s)， 7.1、S · 0 (9H ,【n) , S .3へ
    [0819] 8.9(3H,rn)
    [0820] 実施例 98
    [0821] 2— ( 2， 2， 2— ト リ フルォロェチル ） 一 4— ( 3—ピリジ ル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0822] ェチルブロマイ ドの代わりに 2， 2 , 2— ト リ フルォロェチ ルョーダイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことに よ り目的物を得た。
    [0823] m p 1 4 3〜： L 4 5 °C
    [0824] NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.93(2H,q,J = 8Hz) , 7.2-8.1 (5H .m) , 8.4-9.0(3H,m) 実施例 9 9
    [0825] 2 — （ 4一力ルポキシベンジル） ― 4'— ( 3 —ピリジル ） 一 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0826] 実施例 8 5 と同様の加水分解を行なう ことによ り、 実施例 9 3で得られた 2 — ( 4—メ トキシ力ルボニルベンジル ） ― 4 - ( 3 —ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンよ り目的物を 得た。
    [0827] m p > 3 0 0 °C
    [0828] N M R ( D M S O - d 6 ) S値 ； 5,48(2H, s) , 7.3-9.0 ( 12H , in) 実施例 1 0 0
    [0829] 4 一 （ 1 —イ ミダゾリル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造 窒素雰囲気下、 水素化ナト リウム （ 0.55g)のジメチルホルム アミ ド （ lOOwl ) 懸濁液中にィ ミダゾール （ 0.78g ) を加え、 室温下で 3 0分間撹拌じた後、 反応液を氷冷し、 1 ， 4 —ジク ロロフタラジン （ 2 . 2 g ) を加えた。 室温下で 2時間撹拌し た後、 1 N —水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 O ml〉 を室温下で加 え、 更に 1時間撹拌した。 ジメチルホルムァミ ドを減圧下で留 去した後、 残渣に希塩酸と酢酸ェチルの混合液を加え、 5分間 撹拌した。 水層が酸性であることを確認した後、 水層を分取し 次いで 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で水層を P H 8に調製し た。 冷蔵庫の中で一夜放置後析出した不溶物を沪取し、 ェタノ ールから再結晶することによ り目的物 （ 0 . 8 g ) を淡黄色結 晶と して得た。
    [0830] m p 2 8 7〜 2 8 9
    [0831] N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.25~8.60(7H ,m) 実施例 1 0 1
    [0832] 4 - [ 1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4—トリァゾリル） ] - 1 — ( 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0833] イ ミダゾールの代わりに 1 Η— 1 ， 2 , 4— 卜 リアゾールを 用いて、 実施例 1 0 0と同様の操作を行なうことによ り 、 目的 物を得た。
    [0834] m ρ 27 1〜 2 7 2。C
    [0835] N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.80〜S .20 (3H，『η) , 8.25、8 · 60
    [0836] (2H,rn) ,9.18(lH,s)
    [0837] 実施例 1 0 2
    [0838] 4— ( 2—チアゾリル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造 窒素雰囲気下、 一 Ί 8。Cに冷却した 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 4 5ml ) に 2—ブロモチアゾール （ 1 0 . 0 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 Oml ) を滴下し、 同温度で 1 . 5時間撹拌した。 次いで、 この反応液を無水フタル酸 ( 1 0. 8 g ) の干トラヒ ドロフラン溶液 （ 4 0 0 ml ) に— 78てで加え、 窒素雰囲気下、 1時間撹拌した。 室温に戻した 後、 5 %炭酸力リゥム水溶液と酢酸ェチルの混合溶媒を加え、 5分間撹拌した。 水層がアル力リ性であることを確認した後、 水層を分取し、 次いで、 これに 4 N—塩酸を加え酸性と し、 酔 酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留まし、 残渣粗結晶を酢酸ェチ/レで再結晶することによ り 2— ( 2—カルボキシベンゾィル） チァゾール （ 6 . 0 g ) を 得た。
    [0839] m p 1 7 2〜 1 7 3 °C NM R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7 · 50〜S .40 (6H， tn)
    [0840] 得られた上記 2— ( 2—カルボキシベンゾィル〉 チアゾー ル （ 6 . 0 g ) をエタノール （ 2 0 0«>1 ) に溶解し、 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 2ひ《1 ) を加え、 加熱還流下、 1時間撹 拌した。 冷却後、 析出した不溶物を沪取した。 水で洗滌後、 ェ タノールよ り再結晶し目的物 （ 4. 2 g ) を得た。
    [0841] m p 2 54〜 2 5 5。C
    [0842] NMR ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7.80へ8.30 (4H， m) ,8.30-8.55
    [0843] (lH,m) ,9.35-9.60(lH,m)
    [0844] 実施例 1 0 3
    [0845] 4一 （ 5—チアゾリル〉 一 1 — ( 2 H ) フタラジノ ン の製造 窒素雰囲気下、 一 7 8でに冷却した 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 1 1 0 ml ) にチアゾール （ 1 2 . 8 g ) のテトラ ヒ ドロフラン溶液 （ 5 Oml〉 を滴下し、 同温度で 4 0分閤撹拌 した。 次いで、 これに t 一ブチルジメチルシリルク Dライ ド ( 24 . 8 g 〉 のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 0,nl ) を滴下し 同温度で更に】 時間撹拌した後、 室温に戻した。
    [0846] 反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （ 2 0 0ml ) を加え エーテル抽出した後、 有機層を硫酸ナト リゥムで乾燥した。 次 いで、 減圧下で蒸留することによ り 2— t—プチルジメチルシ リルチアゾール （ 2 1 . O g ) を得た。
    [0847] b p 1 0 2〜 ： L 0 5。C , , 2 2 m m H g
    [0848] NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.40(6H,s) ,1.00(9H，s)7.50(lH, d,J=3Hz) ,8.15(lH,d,J=3Hz)
    [0849] 得られた上記 2— t ーブチルジメチルシリルチァゾ一几 ( 5 . 0 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 .（ 5 O n»l ) を、 窒素雰 囲気下、 一 7 8eCで 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 1 8 in! ) に滴下し、 同温度で 3 0分間撹拌した。 次いで、 この反応 液を一 7 8 Cで無水フタル酸 （ 4 . 4 g ) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 0 O ntl ) に加えた後、 同温度で 1時間、 更に室温で 3 0分間撹拌した。
    [0850] 反応後、 これに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と齚酸ェチノ L の混合液を加え 5分間撹拌した。 水層がアル力リ性であること を確認した後、 水層を分取した。 4 N—塩酸で水層の p Hを に調整し、 齚酸ェチルで抽出した後、 有機層を硫酸ナト リゥム で乾燥した。 次いで、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた粗生成 物を酢酸ェチルー η—へキサン系で再結晶することによ り 2 - t —プチルジメチルシリル— 5 — （ 2—力ルボキシベンゾィル チアゾ一ル 3 . 9 gを得た。
    [0851] m P 1 2 8〜： L 3 0。C
    [0852] N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 0 · 38 (6H , s) , 0.92 (9H， s) , 7.40 - S.20(4H,ifl) ,S.10(lH,s)
    [0853] 得られた上記 2 — t —ブチルジメチルシリル— 5— （ 2 — 力ルボキシベンゾィル） チアゾール （ 3 . 5 g ) をエタ ノール ( 2 0 0 ml ) に溶解した後、 これに 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラ一 ト （ 2ml ) を加え、 加熱還流下、 6時間撹拌した。 次いで、 濃 塩酸 （ 2 O rnl〉 を加え、 室温下て" 1時間撹拌した後、 不溶物を 浐取し、 それをエタノールよ り再結晶することによ り目的物 ( 2 . 7 g ) を得た。
    [0854] m p 2 2 9〜 2 3 0。C N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7.80-8.30(3H,rn) ,8.30-8.55
    [0855] (2H,« ,9.30(lH,s)
    [0856] 実施例 1 04
    [0857] 2—ェチル— 4 一 （ 5—ピリ ミ ジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジ ノンの製造
    [0858] 窒素雰囲気下、 5—ブロモピリ ミジン （ 1 0 . 0 g ) をジェ チルエーテルとテトラヒ ドロフランの混合液 （ 1 ： 1 , Vノ Y ，
    [0859] 3 0 0ml ) に溶解し、 これに一 1 1 0 で 1 5 %ブチルリチウ ムへキサン溶液 （ 3 6 inl ) を滴下した。 同温度で 2 0分間撹拌 した後、 一 7 8でに予め冷却した無水フタル酸 （ 9. 0 s ) の テトラヒ ドロフラン溶液 （ 4 0 0 «11 ) を加え、 _ 7 CTCで更に 1時間撹拌した。 室温に戻した後、 5 %炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （ 300 »1 ) を加え、 水層を分取した。 次いで、 3 N—塩 酸で水層を酸性と し析出した不溶物を 取した。 得られた不溶 物をエタノール （ 3 0 0 in 1 ) に溶解し、 これに 8 0 %ヒ ドラジ ンヒ ドラート （ 2 0ml ) を加え、 加熱還流下で 6時間撹拌した。 室温に戻した後、 析出した不溶物を沪取し、 次いで、 水^し H 乾した。 得られた不溶物を、 窒素雰囲気下、 ό 0 %水素化十ト リウム （ 1 . 4 g〉 のジメチルホルムアミ ド懸濁液 （ 2 0 0 ,η I ) に加え、 室温で 1時間撹拌した。 これにェチルプロマイ ド
    [0860] ( 5 . 0 m 1 ) を加えた後、 室温で更に 1時間撹拌した。 少量 の水を加えた後、 滅圧下で溶媒を留まし、 次いで、 得られた残 渣に水と齚酸ェチルの混合液 （ 4 0 0 in 1 〉 を加え、 5分間撹 拌した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ 一に付した。 クロ口ホルムで展開、 溶出して目的物 （ 0. ό g ) を得た。
    [0861] m p 2 0 2〜 2 04。C
    [0862] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.48(3H，t，J = 7Hz)，4.38( ,q，J:
    [0863] 7Hz) ,7.50-8.05(3H,rn) ,8.40-8.70(lH,rn) ,9.00(2H,s) ,
    [0864] 9.32(lH,s)
    [0865] 実施例 1 0 5
    [0866] 4— ( 2—ビラジニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
    [0867] 窒素雰囲気下、 2—ブロモ安息香酸 （ 1 0 . 2 g ) のモトラ ヒ ドロフラン溶液 （ 3 0 0 in 1 ) に、 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 7 0 m l ) を— 78°Cで滴下した。 同温度で 3 0 分閤撹拌した後、 予め一 78 に冷却しておいた 2—ピラジン 力ルボン酸メチルエステル （ 7. 4 g ) のテトラヒ ドロフラニ 溶液 （ 1 5 0 m 1 ) をこれに加え、 更に 3 0分間撹拌した。 室 温に戻し、 5 %炭酸水素十ト リゥム水溶液と酢酸ェチルの混合 溶媒を加え、 5分間撹拌した後、 水層を分取した。 31 ^ —塩 で水層を酸性にした後、 酢酸ェチル （ 4 0 0 m 1 ) で抽出した： 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留まし 、 得られた 残渣にエタノール （ 2 0 0 m l ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラ一 ト （ 1 Oml ) を加え、 加熱還流下で 3時間撹拌した。 冷却後、 析出した不溶物を沪取し、 次いで水で洗滌した後、 エタ ノール から再結晶することによ り目的物 （ 1 . 9 g ) を得た。
    [0868] m p > 3 0 0。C
    [0869] N M R ( D M S O - cl 6 ) 値 ； 7. S5へ S .10 (2H ， S · 30- S · 55 (EH.m) ,3.85(2H,s) ,9.15(lH,s) 実施例 1 0 6
    [0870] 2—メチルー 4 — ( 5—チアゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジ ノンの製造
    [0871] 80 %ヒ ドラジンヒ ドラー トの代わりにメチル ヒ ドラジンを 用い、 実施例 1 0 3と同様の操作を行ない、 精製はシ リカゲル クロマ トグラフ ィ ーに付し、 流出溶媒にクロ口ホルムを用いる こ とによ り 目的物を得た。
    [0872] m p 1 9 8〜 2 0 0。C
    [0873] N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.90(3H,s) ,7.75、8.20(3H,m〉，S.2S
    [0874] (lH,s) ,8.48-8.75(1Η,κι) ,8.98(lH,s)
    [0875] 実施例 1 0 7
    [0876] 2—ェチル— 4 — ( 1 一イ ミダゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノンの製造
    [0877] 窒素雰囲気下、 6 0 %水素化ナト リウム （ 0 . 4 5 g ) のジ メチルホルムア ミ ド懸濁液 （ 1 O Oml ) に実施例 1 0 0で得た 4— ( 1 —イ ミダゾリル ） 一 1 一 （ 2 H ) —フタラジ ノ二
    [0878] ( 2 . 0 g 〉 を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次いで . ェ ルブロマイ ド （ 1 . 1 mi) を加え室温で更に 1時間撹拌した後 これに少星の水を加えた。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に 水と齚酸ェチルの混合溶媒を加え、 有機層を分取した。 硫酸十 ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リカ ゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付した。 クロ口ホルムで展開 溶出して目的物 （ 1 . 5 g ) を得た。
    [0879] m p 1 7 2〜 1 7 3。C
    [0880] N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t,J = 7Hz) ,4.30(2H,q，J = 7Hz) ,7.25-8.05(6H,fn) ,8.40-8.70(lH,m)
    [0881] 実施例 108
    [0882] 2—ェチル一 4— し 1一 し 1 H— 1 ,— 2し 4 ト JIァゾリル ）
    [0883] — 1一 ( 2 H ) —フタラジノンの製造
    [0884] 4— ( 1—イ ミダゾリメレ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジノンの 代わりに 4— [ 1— ( 1 H— 1 ， 2 , 4— ト リァゾリル ） ] ―
    [0885] 1 一 ( 2 H ) —フタラジノンを用い、 実施例 1 07と同様の操 作を行なう こ とによ り 、 目的物を得た。
    [0886] m p 1 6 1〜： L 62。C
    [0887] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.46(3H，tJ = 7Ik)，4,32(2H ,Q , J--7H z) ,7.75-8.05(2H,rn) , 8.05-8.40 (2H , in) , 8.40-8.65 (1H , m)，
    [0888] 8.75(lH,s)
    [0889] 実施例 1 09
    [0890] 2—ェチル— 4一 （ 5—チアゾリル） — 1 — ( 2 H ) —フタラ ジノンの製造
    [0891] 4— ( 1 —イ ミダゾリノレ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジ ノンの 代わりに 4— ( 5—チアゾリル ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジ -' ンを用い、 実施例 1 07と同様の操作を行なう こ とによ り 、 目 的物を得た。
    [0892] m p 1 2 1〜 1 22。C
    [0893] NMR ( C D C 1 3〉 S値 ； 1.45(3H,t，J=7Hz) ,4.35(2H,q, 7Ηζ) ,7.70-8.20(3Η,ίη) , 8.28 (1H , s) , 8.35-8.70 (1H , rn) , 9.00 (lH,s)
    [0894] 実施例 1 1 0
    [0895] 2—ェチルー 4— ( 2—ビラジニル ） 一 1— _( 2 H ) —フタラ 目二 Ί二）！: ϋ 3 6 0 ΐ mM^^^ o z ^ '
    [0896] <> 厶 a 1/ ェ ― ( H e ) - I - ( Πゾ、 — S 〉 - - V Ά π A - z
    [0897] z I T m 02
    [0898] (UJ'HI)0S'6、02'6' (ul'Hi)09'8、0S'8' (w'H OO'S、OS'i' (HL
    [0899] ： b'H2〉2IS' (HL = ' U)^' ' MS ( ε Ϊ 0 a 3 ) Ή W N
    [0900] つ。（5 sレ、 · s e: ΐ <ί ω ^目 、 Q ： z ¾¾.¾ }fi mfel i 0 I fi^Sili ST
    [0901] ,、 ί し ( H Z ) - τ - ( ri — ) - ΐ^ί 0
    [0902] /' ^ L ~ ( u z ) — τ — ( / ("'し/、 ミ 一 I ) -
    [0903] " し — ( H Z ) - τ - ( Λ( n .A -^ - ζ ) — 一 ·1 T— ε
    [0904] χ τ χ m 01
    [0905] (S'HT)
    [0906] 52"6' ( s ' H2) · 8 ' ( V1 Ή2) Si · 8-0^ ' 8 ' (w ' H2) 00 - ' A ' ( zHi
    [0907] -Γ'&'Η2)Ι^·^' (zHi = f <f'H8)05-I ： 薪 （ ε 〖 0 (Ιつ ） HWN
    [0908] 0。ム I〜 9 "[ d m
    [0909] M目 i ：：） r 對^ ^fei： o I mmrn、 !. ¾ く
    [0910] ( し一 ( H Z ) - I - ( ^ Ά - Ζ ) f ^
    [0911] G 'く ^ 乙一 ( U Z ) 一 ΐ — ( ( f - I ) - V
    [0912] w.mo ^
    [0913] Si
    [0914] 0ir00/l6df/IDd m p 74〜 7 5。C
    [0915] N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.47(6H，d,J = 7Hz)，5·45(1Η，,ί,) ,
    [0916] 7.70-8.25(3Η,ΓΠ) ,S.35(lH,s) , 8.40-8.75 ( 1H , rn) , 8.98 (1H , s) 実施例 1 1 3
    [0917] 2—ァリル一 4 一 （ 5 —チアゾリル） 一 1 — ( 2 H ) —フタラ ジノンの製造
    [0918] ェチルプロマイ ドの代わりにァリルプロマイ ドを用い、 実施 例 1 0 9 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
    [0919] m p 1 0 5へ 1 0 6。C
    [0920] NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.80 5.50(4H，m) ,5.75 6.45(111， 『η;' , 7.70、8.15(3H,m) , 8.25 ( 1H , s) , 8.40-8.70 (1H , in) , 8.98 (1H , s) 実施例 1 1 4
    [0921] 2 —イ ソブチル— 4 一 （ 5 —チアゾリル〉 一 1 一 （ 2 H ) —フ タラジノンの製造
    [0922] ェチルブロマイ ドの代わりにィ ソブチ Λ ブロマイ ドを用い、 実施例 1 0 9 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
    [0923] m p 8 5〜 8 6。C
    [0924] NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.02(6H，d,J = 7Hz)，2,3S(lH,n , 4.12(2H,d,J = 7Hz) , 7.75-3.20 (3Η , m) , S .30 ( 1Η , s) , 8.45 - 8.70(lH,m) ,8.9S(lH,s)
    [0925] 実施例 1 1 5
    [0926] 2—シクロペンチル— 4 一 （ 5 —チアゾリル） — 1 一 （ 2 H ) 一フタラジノンの製造
    [0927] ェチルブロマィ ドの代わりにシク口ぺンチルブ口マイ ドを用 い、 反応温度を 7 0て、 反応時間を 3時間と し 、 実施例 1 0 9 と同様の操作を行なう こ とによ り 、 目的物を得た。
    [0928] m p 1 2 0〜 1 2 1。C
    [0929] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.50-2.90(8H,m),5.35-5.90(lH,iit) , 7.70-8.25(3H,in) ,8.32(lH,s) ,8.45-8.75(1H ,.n) ,8.98(lH,s) 実施例 1 1 6
    [0930] 2— ( 2 , 2， 2— ト リ フルォロェチル） — 4— ( 5 -チアゾ リル〉 — 1 — ( 2 H ) —フタラジノンの製造
    [0931] ェチルブロマイ ドの代わりに 2， 2 , 2— ト リ フルォロェチ ルョーダイ ドを用い、 反応時間を 20時間と し 、 実施例 1 09 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
    [0932] m p 1 2 9〜 1 3 1。C
    [0933] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.87(2H,q，J = 8Hz) ,7.60-8.10(3Η ,ίπ)
    [0934] ,8.15(lH,s) ,8.30-8.55(1Η,Μ) ,8.85(1H,S)
    [0935] 実施例 1 1 7
    [0936] 2— （ 2—メ 卜キシェチル ） 一 4— ( 1 —イ ミダ、ノ 'リル ） 一 1 一 ( 2 Η' ) —フタラジノンの製造
    [0937] ェチルブ口マイ ドの f弋わりに 2—メ 卜キシェチル ク π ィ ト を用い実施例 1 07と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を 得た。
    [0938] m p 1 2 8〜 1 2 9
    [0939] N M R ( C D C Ί 3 ) 値 ； 3.35(3H，s) , 3.85 (2H , t , J = DHZ ) ,
    [0940] 4.45(2H,t,J = 5Hz) , 7.25-8.10 (6Η , m) , 8.35-8.70 (1Η , «,) 実施例 1 1 8
    [0941] 2— （ 2—ァセ トキシェチル） 一 4— ( 1 一イ ミダゾリル ） 一 1 一 ( 2 Η ) ーフタラジノンの製 ェチルブロマイ ドの代わりに 2—ブロモ.ェチルアセテートを 用い実施例 107と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
    [0942] m p 1 54〜 1 5 5。C
    [0943] N M R ( C D C 1 3 ) (J値 ； 2.00(3H's) ,4.52(4H，s) ,7.25-8.15
    [0944] (6H,«i) ,8.40-8.70(lH,m)
    [0945] 実施例 1 1 9
    [0946] 2— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （ 1 —イ ミダゾリ /レ ） 一 1 — ( 2 H ) 一フタラジノンの製造
    [0947] 実施例 1 1 8で得ちれた 2 — （ 2 —ァセトキシェチル ） 一 4 - ( 1 —イ ミダゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) —フタラジノ
    [0948] ( 1 · 6 g ) をエタノール （ 1 0 0 ml ) に溶解しこれに 1 N— 水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0 ml ) を加え室温で 3 0分間撹拌 した。 反応後、 2 N—塩酸で p Hを 7に調製し、 次いで減圧下 に溶媒を留去した。 残渣に水と酢酸ェチルの混合液を加え、 5 分間撹拌した後、 有機層を分取した。 硫酸ナト リゥ厶で乾燥し た後、 減圧下で溶媒を留去し得られた粗結晶を酢酸ェチル と n 一へキサンの混合溶媒で再結晶することによ り目的物 （ 1 . 1 g ) を得た。
    [0949] m p 1 4 0〜 1 4 1。C
    [0950] N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 3·95~4.30(2Η，ίη) ,4.35、4.60(2H,m)
    [0951] 7.20〜8.05(6Η，《ι) ,8.40〜S.70(1H，M)
    [0952] 実施例 1 2 0
    [0953] 1 一ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロー 4一 （ 3 —ピリジ几 ） チエノ
    [0954] [ 2 ， 3— d ] ピリダジンの製造
    [0955] 窒素雰囲気下、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 5 O ml に 3—プロモチォフェン （ 1 2. 2 g ) の.テトラヒ ドロフラン 溶液 （ 5 Oml ) を一 78 で滴下した。 同温度で 2 0分間撹拌 した後、 3—シァノピリジン （ 8. 0 g ) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 Oinl ) をす早く滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 室温に戻した後、 更に 1時間撹拌を続けた。 次いで、 この反応 液を 5 に冷却しこれに 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液
    [0956] ( 5 5ml ) を一度に加えた。 4 0てで 2時間撹拌した後、 一 78 Cまで冷却し、 この反応液を細かく砕いたドライアイス
    [0957] ( 5 0 0 g ) 中へ注いだ。 一夜放置後、 4 N—塩酸で P Hを 1 に調製し、 4 0でで 3 0分間撹拌した。 次いで、 これに酢酸ェ チル （ 1 0 Oml ) を加え撹拌した後、 水層を分取した。 更に不 純物を除き 5 %炭酸力リゥム水溶液で水層の P Hを 8に調整し た後、 酢酸ェチル （ 1 0 Oml〉 を加え撹拌し、 水層を分取した 再度、 3 N—塩酸を加え水層の p Hを 3〜4に調製した後、 酌 酸ェチル （ 4 0 O fnl ) で抽出した。 硫酸ナト リゥムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣にエタノール （ 2 0 0 «I ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 1 0 ) を加え、 加熱還 流下で 6時間撹拌した。 冷却後、 滅庄下で溶媒を留去した。 水
    [0958] ( 1 0 0ml ) を加えた後、 3 N—塩酸で p Hを 8に調製し 、 不 溶物を沪取し、 風乾後、 エタノールから再結晶することによ り 目的物 （ 1 . 2 g ) を得た。
    [0959] m p 2 5 5〜 2 5 6 °C
    [0960] N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 7.45-7.80(ZH,rn) .8.05-S.45
    [0961] (2H,tn) ,8.70-9.05(Efi,rn)
    [0962] 実施例 1 2 1 1 一ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ一 4— ( 3—ピリジル ） チエノ 「 3， 2 - d Ί ピリダジンの製造
    [0963] 窒素雰囲気下、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 5 Oml ) に 2 , 3—ジブ口モチォフェン （ 1 8. l g ) のテトラヒ ドロ フラン溶液 （ 5 0 mi ) を— 7 8 で滴下し、 同温度で 3 0分間 撹拌した。 次いで、 これに 3—シァノピリジン ( 8. 0 g ) の テトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 Ofni ) をす早く滴下し、 同温度で 3 0分間、 更に室温に戻して 1 5分間撹拌した後、 再度一 78 °Cまで冷却し、 1 5 %ブチル リチウムへキサン溶液 （ 5 0 ml ) を滴下した。 同温度で 3 0分間撹拌した後、 この反応液を細か く砕いたドライアイス （ 5 0 0 g ) 中に注いだ。 一夜放置後、 3 N—塩酸で p Hを 1 と し、 4 TCで 3 0分間撹拌した。 次い で、 これに酢酸ェチル （ 1 0 Oral ) を加え撹拌した後、 水層を 分取した。 更に不純物を除くため、 5 %炭酸力リゥム水溶液で 水層の P Hを 8に調整した後、 齚酸ェチル （ 1 0 0 ml ) を加え 撹拌し、 水層を分取した。 再度、 3 N—塩酸を加え水層の p H を 3〜4に調製した後、 酢酸ェチル （ 4 0 O ml ) で抽出した 硫酸ナトリウムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去し、 得られた残 渣にエタノール （ 2 0 0 ml ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラート ( 1 0ml ) を加え、 加熱還流下で 6時間撹拌した。 冷却後、 減 圧下で溶媒を留去した。 水 （ 1 0 0»«1 ) を加えた後、 3 N—塩 酸で P Hを 8に調製し、 不溶物を沪取し風乾後、 エタノールか ら再結晶することによ り目的物 （ 1 . 9 g ) を得た。
    [0964] m p 286〜 2 88 °C
    [0965] N MR ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.50、7 · 90 (2H， m)， 8 · 15、8.45 (2Η,.η) ,8.72-9.20(2Η,»η)
    [0966] 実施例 1 2 2
    [0967] 1 ォキソ 1 2 ジヒ ドロー 2—ェチルー 4 一 （ 3 ピリ ジル〉 チエノ 「 2 , 3 d 1 ピリダジンの製造
    [0968] 4一 （ 1 イ ミダゾリル〉 1 2 H ) フタラジノンの 代わりに実施例 1 2 0で得られた 1 ォキソ 1 , 2—ジヒ ド ロー 4 一 （ 3 ピリジル） チエノ [ 2 , 3— d ] ピリダジンを 用い、 実施例 1 0 7と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を 得た。
    [0969] m p 1 2 7 1 2 9
    [0970] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.50(3H,t,J = 7Hz) 4.42(2H,q J =
    [0971] 7Hz) ,7.35-7.70(2H,m) ,7.85-8.20(2H,m) ,S.70-9.20(2H,rn) 実施例 1 2 3 ,
    [0972] 1 ォキソ 1 , 2 ジ t ドロ— 2—ェチル 4 — ( 3—ピリ ジ； I ) チエノ 「 3 , 2— d Ί ピリ ダジンの製造
    [0973] 4 一 （ 1 一イ ミ ダゾリル） 一 1 — ( 2 H〉 一フ タラジノング') 代わりに、 実施例 1 2 1で得られた 1 —ォキゾ— 1 , 2—ジヒ ドロ一 4 — ( 3 ピリジル 〉 チエノ [ 3 , 2— d ] ピリ ダジ'ン を用い、 実施例 1 0 7 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物 を得た。
    [0974] m p 9 3 94 C
    [0975] N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.48(3H,t,J = 7Hz) ,4.38(2H,q J = 7Hz) ,7.30-7.65(lH,m) ,7.75(2H,s) , 8.10-8.40 (1H , m) , 8.68 -9.35(2H,rn)
    [0976] 実施例 1 24 2 - ( 2 , 2—ジメチルァロピル） — 4 — . ( 3—ピリ ジル ) 一
    [0977] 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
    [0978] ェチルブロマイ ドの代わりに、 2 , 2—ジメチルプロピルブ 口マイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目 的物を得た。
    [0979] m p 1 9 0〜 1 9 1 eC
    [0980] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.08(9H,s〉，4.19(2H，s)，7.Π 1
    [0981] (5H，s) ,8.4-9.1(3H,tn)
    [0982] 実施例 1 2 5
    [0983] 2— ( 2—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） 一 ] 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0984] ェチルプロマイ ドの代わりに、 2—ヒ ドロキシァロピルブ口 マイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的 物を得た。
    [0985] m p 1 7 5〜 1 7 7。C
    [0986] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； ：！ .S3(3H ,m) ,3.60(lH,m) ,4·37(3Η ,
    [0987] ,7.2〜S.l (5H ,m) ,S.4-9.0(3H ,m)
    [0988] 実施例 1 2 6
    [0989] 2— ( 2—ヒ ドロキシ 一 2—メチルプロピル ） 一 4 一 ( 3 - f リ ジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0990] ェチルプロマイ ドの代わりに、 2—ヒ ドロキジ一 2—メチル プロピルプロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行う こ とによ り目的物を得た。
    [0991] m p 1 3 8〜 1 4 0て
    [0992] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.33(6H，s) ,4.29(br s) ,4.40(2H , s) ,7.3-8. l(5H,m) , S .3-9.0 (3H , in)
    [0993] 実施例 1 2 7
    [0994] 2—ェチル一 6—フルオロー 4一 （ 3—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
    [0995] 4一 （ 3 -ピリジル〉 一 1 一 （ 2 H〉 フタラジノンの代わり に 6—フルォロ一 4 — ( 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目 的物を得た。
    [0996] m p 1 5 7〜 1 5 9。C
    [0997] N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t, J = 7Hz)，4.36(2H，Q， J = 7H z) ,7.2-7.8(3H,m) ,7.8-8.2(lH,m) ,8.4-9.1(3H,.n)
    [0998] 以下に試験例を挙げ、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物 が優れた T X A 2合成酵素阻害作用と気管支拡張作用を有する ことを示す。
    [0999] (試験例 1 )
    [1000] T X A 2合成酵素阻害作甩の検討
    [1001] ゥサギ血小板 （約 1 08個 Zmi〉 、 ブタ大動脈ミ クロ、 ーム (約 1 0 g Zml ) と一般式 （ I ) で示される化合物 （ 1 0 -£ M ) とを含む緩衝液 （ 1 5 ιτι Μトリスー塩酸、 1 4 0 m M塩化 ナトリウム、 1 0 m Mグルコース、 p H 7 . 6 ) を撹拌後、 2 5 で 3分間アレイ ンキュベーショ ンした。 これにァラキド ン酸 （ 1 〜 3 M ) を加え、 2 5。Cで 3分間イ ンキュベーショ ンを行い反応させた。 次いで、 1 N塩酸を加え、 酸性にして反 応を停止させた後、 1 5 0 0 >、 gで遠心分離し、 その上清中の T X B 2量を R. I A法 （アマシャム社製キッ ト ） によ り測定し た。
    [1002] 同様にして、 一般式 （ I ) で示される化合物を用いなかった 場合 [コントロール ] および一般式 （ I ) で示される化合物の 代わりにアミノフ ィ リンを用いた場合についても T X B 2量を 測定した。
    [1003] コン トロールの TX B 2量を基準と した TXA2合成酵素阻害 率を表 1 に示した。
    [1004] * j
    [1005] 実施例 N o . T X A 2合成酵素阻害率 （％' ) なし 0
    [1006] ( コントロール〉
    [1007] 1,2 40
    [1008] 3 74
    [1009] 4 85
    [1010] 5 89
    [1011] 6 70
    [1012] 7 81
    [1013] 8 75
    [1014] 10 85
    [1015] 11 93
    [1016] 12 42
    [1017] 13 51
    [1018] 14 57
    [1019] 16 54
    [1020] 17 39
    [1021] 20 57
    [1022] 21 85
    [1023] 22 73
    [1024] 24,25 34
    [1025] 26 38
    [1026] 32 61
    [1027] 33 37
    [1028] 36 43
    [1029] 37 50
    [1030] 39 98
    [1031] 41 50
    [1032] 43 57
    [1033] 44 65
    [1034] 45 69
    [1035] 79
    [1036] 47 63
    [1037] 48 /0
    [1038] 49 51
    [1039] 50 80
    [1040] 51 79
    [1041] 52 36
    [1042] 55 84
    [1043] 56 44
    [1044] 57 59
    [1045] (試験例 2 )
    [1046] 摘出気管筋弛緩作用の検討
    [1047] 体重 5 0 0〜80 0 gのハートレー系モルモッ トを後頭部打 撲、 放血致死後、 気管を摘出し、 9 5 %酸素と 5 %炭酸ガスの 混合ガスを通気した K r b s — H e n s e 1 e i t液
    [1048] ( 119.0m M塩化ナトリウム、 4.8 mM塩化カリウム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 1 .2 m Mリン酸二水素カリウム、 1 .2 mM硫酸マグネシウム、 24. 8 mM炭酸水素ナトリウム、 1 0 . O mMグルコース） 中にて横断面に沿って幅約 2〜 3
    [1049] 10 mmの環状切片を作成した。 各々 3個ずつ糸で連結後、 平滑筋 と対側の軟骨部を切開して連鎖標本と した。 標本は 3 7て-の上 記栄養液を満たしたマグヌス槽内に前加重 1 gで懸垂し、 一端 を等張性トランスデューサ一に接続した。 約 6 0分の平行時間 を経たのち、 イソァロテレノール （ 1 0 _6M ) による弛緩と洗
    [1050] 15
    [1051] 浄を 4 0〜 5 0分間隔で数度反復すると、 標本は自発的に張力 を有するようになった。 その後、 槽内に化合物を累積的に加え てゆき、 それぞれの港度において張力を測定することによ り弛 緩欉度反応曲揉を得た。 この曲線から E C so値を算出し、 表 2 に負の対数値で示した。
    [1052] E0
    [1053] 同様にして一般式 （ I 〉 で示される化合物の代わりにアミノ フ ィ リンまたは 3— [ 4一 （ 1 一イ ミダゾリルメチル） フエ二 ル] 一 2—ァロペン酸を用いた場合についても検討した。
    [1054] 25 表 2
    [1055] 摘出気管筋弛緩 摘出気管筋弛緩 実施例 No. 作用 -log[EC50] 実旃例 No.
    [1056] 61 5.88 88 5.30
    [1057] 62 4.94 90 4.58
    [1058] 63 5.03 91 4.19
    [1059] 64 4.63 92 5.67
    [1060] 65 5.00 94 6.00
    [1061] 66 5.51 96 4.91
    [1062] 67 5.67 98 6.06
    [1063] 68 4.92 99 4.77
    [1064] 69 5.50 103 5.92
    [1065] 70 5.64 106 5.80
    [1066] 71 4.87 107 5.27
    [1067] 72 5.86 109 6.25
    [1068] 73 5.56 112 5.74
    [1069] 74 6.68 114 6.05
    [1070] 75 4.66 116 5.71
    [1071] 7b 5.61 124 5.84
    [1072] 77 4.39 127 5.07
    [1073] 0 v ¾ . DC ァ ノ 7 ·* V 4.33
    [1074] 81 4.96 3-[4-(l-
    [1075] 82 4.66 歹ジリ チ》)フ- く 3.00
    [1076] 83 4.98 2づ Bベン
    [1077] 84 5.21 酸
    [1078] 85 5.34 (試験例 3 )
    [1079] 試験例 2の手順に従ってィ ゾプロテレノールで処理して自発 的に張力を有するようになった標本は、 ィン ドメタシン （2.S X10-6M ) を適用し、 自発性張力を除去した状態でヒスタ ミ ン ( 3〜 8 X 1 0 - 6 M ) またはアセチルコリン （ 2〜 8 X 1 0一 G M ) によ り除去前の自発性張力と同程度に張力を高めた。 その 後、 槽内に実施例 24 (又は 2 5 ) の化合物を累積的に加えて 行き、 試験例 2と同様の手顯によ り評価を行い表 3に示す結果 を得た。 表 3
    [1080]
    [1081] (試験例 4 )
    [1082] 気道収縮物質噴霧による喘息様発作に対する作用の検討
    [1083] ハートレー系雄性モルモッ ト （体重 4 5 0〜 6 0 0 g ) をチヤ ンバー内に入れ、 0. 0 3 %のヒスタ ミン水溶液を、 超音波ネ ブライザ一を用いて噴霧し、 モルモッ 卜が横転するまでの時間 を c o l l a p s e t i m e と して測定した。 約 2 0時間絶 食したモルモッ ト （薬物投与前の c o 1 1 a p s e t i m e が 9 0〜 2 2 0秒のもののみ使用） に溶媒あ,るいは被検薬を経 口投与し、 1時間後、 ヒスタ ミン水溶液の噴霧を 9分間行い c o l l a p s e t i in eを測定した。 また、 噴霧終了後、 直ちにチャンバ一よ りモルモッ トを取出し、 生死の確認を行つ た。 結果を表 4に示す。
    [1084] 表 4
    [1085]
    [1086] (試験例 5 )
    [1087] ラッ ト血清中 T X B 2欉度に対する作用の検討
    [1088] S D系雄性ラッ ト （体重 24 0〜 2 6 0 g ) を約 2 0時間絶 食した後、 溶媒あるいは被検薬各 3 0 m g / k gを経口投与し た。 1時間後に心接から血液を 0 . 5mi採取し、 3 7 Cで 9 0 分間イ ンキュベーショ ンした。 凝固した血液を 4てで 2 5 0 0 X g、 l 5分簡遠心し、 その上清中の T X B 2を T X B 2 assay kit で測定し、 血清 T X B 2溏度と した。 各々の溶媒投与群に 対する血清中 T X B 2欉度の滅少を抑制率 （ ό' ) で表し、 その 結果を表 5に示す。 ^- Mill 1 1 > ϊ
    [1089] t ν'· CO
    [1090] 1 1
    [1091] m
    [1092] z 、 1
    [1093] rn
    [1094] ¾i、 t
    [1095] 1 1 t
    [1096] 1— * h— ^ n
    [1097] H 1
    [1098] OS
    [1099] 1
    [1100] 1
    [1101] * K
    [1102] 1 ess - r Ol t 00
    [1103] CO
    [1104] O r h- *
    [1105] 化合 A 5
    权利要求:
    Claims ■■ 51 PCT/JP91/00210 93 請 求 の 範 囲
    1 . 式
    力 ス I、 ,ノ
    A — R:
    ( I )
    (式中、 ( A は、 0または 1個の窒素原子および 0または
    1個の硫黄原子を有する不飽和の 5または 6員環であり 、
    R，は、 水素原子、 ハロゲン、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 二トロ基または低級アルコキシ基であり、 R 2は、 低級アルキル基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置 換されていてもよいべンジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の 窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5ま たは 6員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲン · 低 級ァルコキシ基 · 低級チォアルキル基 · 低級ァルコキシ力ルボ ニル基 · カルボキシル基 · ト リフルォロメチル基を有していて もよいフ エニル基である。 但し 一 ./
    J| または ！ のとき、 R 2 は低殺アルキル 基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置換されていてもよいベン ジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハ ロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5または 6員複素環である。
    R 3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルメチ ル基、 ァシル基、 ァシルメチル基、 ベンゼンスルホニル基、 置 換基と して水酸基 · 低級アルコキシ基 · ハロゲン ' ァミノ基 - スルホンアミ ド基 . 低級アルコキシ力ルボニル基 · 力ルボキシ ル基 · 力ルバモイル基 · フタルイ ミ ド基 . テトラゾリル基 - チ オフ ノキシ基 . チアゾリ二ルチオ基 · ピリ ミジニルチオ基を 有していてもよい低級アルキル基 [但し、 2—ピペリジノエチ ル基を除く ] または
    B - , である。 〔ここで Bは、 ― （ C H: ) ri
    - '■ C H： ) p - C H = C H - ( C H： ) q ― . 一 ( C H: y— C三 C一 ( CH2 q 一，
    '■ C H: ) 一'、. ( C H： ) 又は一 C H：
    n H: -C H: — C H—を、 nは 2から 8の整数を、 Pは
    0から 2の整数である。 ] ) 但し、 t'A : " '；
    — :、. U. リ、
    、ン- 、 で Γ が水素のと き 、 Γ は置換基と して低級ァ''レキル基 '、口 デニ を有していて よい 1へ 3個の窒素原子 よび ϋまたは 1 個の硫黄原子を有す 不飽和。 5または ύ員複素琼 ： ί旦 . リ ジル基を除く ] である。 ）
    で表される ί匕合物およびその医薬的に許容し う る酸付加塩
    ― / 入ノ
    I A が、
    、&
    または である請求項 1の化合物および
    .. その医薬的に許容しうる酸付加塩,
    R2 が、
    - . I — N 合
    、 物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩。 . R2 が ノ / \ である請求項 3の化合物およびその
    ゝ ノ 医薬的に許容しうる酸付加塩。
    , 4一 （ 3—ピリジル ) — 1一 ( 2 H ) フタラジノン
    . 式 ：
    (式中、 （ A は、 0または 1個の窒素原子および 0または
    1個の硫黄原子を有する不飽和の 5 または 6員環であり 、
    R ,は、 水素原子、 ハロゲン 、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 二卜口基または低級アルコキシ基であ り 、 R 2は、 低級アルキル基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置 換されていてもよいべンジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1〜 3個の 窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5 ま たは 6員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲン . 低 級アルコキシ基 ' 低級チォアルキル'基 · 低級アル コキシカルボ ニル基 · カルボキシル基 ■ ト リフルォロメチル基を有していて もよぃフヱニル基であり 、
    R. 3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルメチ ル基、 ァシル基、 ァシルメチル基、 ベンゼンスルホニル基、 置 換基と して水酸基 · 低級アル コキシ基 · ハロゲン · ァ ミ ノ基 - スルホンアミ ド基 ' 低級アルコキシ力ルポニル基 · 力ルボキシ ル基 ' 力ルバモィル基 . フタルイ ミ ド基 . テ卜ラゾリル基 . チ 9S オフエノキジ基 · チアゾ'リ二几 チォ基 . ピリ ミ ジ二 A 千ォ基を 有していて もよい低級アルキル基または
    B- である。 〔ここで Βは、 — （CH: ) η—，
    "：' H : ) p - C H = C H - ( C H； ) rt—
    - ( C H2 ) p— C≡ C— ( C H 2 ) q 一， H: ) p 一' ― ( C H r ) 又は一 C H：
    C H 3
    C H: — CH: — CH—を、 nは 2から 8の整数を . Pは
    0から 2の整数である。 ] )
    で表される化合物またはその医薬的に許容し -:: る酸 ί寸加塩 び医薬的に許容し う る担体からなる抗喘息剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    ES2763417T3|2020-05-28|Nuevos derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y análogos de los mismos como inhibidores de autotaxina
    KR101626681B1|2016-06-01|피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 및 pde2 억제제 및/또는 cyp3a4 억제제로서의 이의 용도
    US8329920B2|2012-12-11|Substituted imidazoles useful for treating type II diabetes
    US7825254B2|2010-11-02|Heteroaromatic quinoline compounds
    US7855222B2|2010-12-21|Methods for treating a disease in which Rho kinase is involved
    EP2234985B1|2012-03-07|4- | -dihydropyrimidinone und ihre verwendung
    US7019005B2|2006-03-28|3 |-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
    JP4519121B2|2010-08-04|自己免疫疾患の調節におけるチエノピリミジンジオンとその使用
    TWI449696B|2014-08-21|以５員雜環為主之ｐ３８激酶抑制劑
    US7115591B2|2006-10-03|Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
    AU2004226165B2|2007-11-08|Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators
    RU2196139C2|2003-01-10|1,4,5-тризамещенные производные имидазола, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
    JP3000674B2|2000-01-17|ジヒドロピラゾロピロール類
    EP1778686B9|2009-08-12|Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
    US7329675B2|2008-02-12|Substituted azabicyclic compounds
    JP4812745B2|2011-11-09|アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
    ES2258775T3|2006-09-01|Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno.
    KR100708783B1|2007-04-19|Ｎｏｓ 억제제로서의 ｎ-헤테로시클릭 유도체
    US7268128B2|2007-09-11|1,3,5-trisubstituted-5-phenyl and 5-pyridyl pyrazolopyrimidinone derivatives having PDE7 inhibiting action
    CA2008263C|2000-03-14|Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
    EP1666480B1|2014-10-01|Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compounds as intermediates for Anti-Inflammatory And Analgesic Agents.
    US4954503A|1990-09-04|3-|-1H-indazoles
    AU774262B2|2004-06-24|Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
    JP4377228B2|2009-12-02|ベンゾイミダゾール誘導体、およびｋｄｒキナーゼタンパク質阻害剤としてのその使用
    EP2076508B1|2011-01-05|Biaryl ether urea compounds
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    JP3120857B2|2000-12-25|
    AU7238191A|1991-09-03|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-08-22| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH DE DK ES FI GB HU JP KR LK LU MC MG MW NL NO PL RO SD SE SU US |
    1991-08-22| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE BF BJ CF CG CH CM DE DK ES FR GA GB GR IT LU ML MR NL SE SN TD TG |
    1992-11-05| REG| Reference to national code|Ref country code: DE Ref legal event code: 8642 |
    1993-10-19| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/37966||1990-02-19||
    JP3796690||1990-02-19||
    JP2/250934||1990-09-20||
    JP25093490||1990-09-20||
    JP2/304547||1990-11-09||
    JP30454790||1990-11-09||
    JP2/409169||1990-12-28||
    JP40916990||1990-12-28||JP03504019A| JP3120857B2|1990-02-19|1991-02-19|新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤|
    [返回顶部]